一种已经用于治疗艾滋病的药物组合。第二次世界大战期间首次试验的一种疟疾治疗方法。去年，一种对抗埃博拉病毒的新型抗病毒药物宣告失败。这些药物中是否有一种能使COVID-19患者免于严重伤害或死亡?上周五，世界卫生组织(WHO)宣布了一项名为SOLIDARITY的大型全球试验，以确定是否有治疗这种新型冠状病毒感染的方法。冠状病毒是一种危险的呼吸道疾病。这是一项前所未有的努力--在大流行期间迅速收集可靠的科学数据的全面、协调的努力。这项研究可能包括几十个国家的数千名患者，它的设计尽可能简单，这样即使医院不堪忍受COVID-19患者的冲击也能参与。

COVID-19患者中约15%患有严重疾病，医院不堪重负，急需治疗。因此，研究人员和公共卫生机构并没有从零开始研制出可能需要数年时间才能开发和测试的化合物，而是希望将已经批准用于治疗其他疾病、且已知基本安全的药物重新利用。他们还在研究未经批准的药物，这些药物在与另外两种致命的冠状病毒的动物实验中表现良好，这两种病毒会导致严重急性呼吸道综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)。

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减缓或杀死新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的药物可以挽救重病患者的生命，但也可以采取预防措施，以保护医护人员和其他感染高危人群。治疗也可以减少病人在重症监护病房的时间，腾出关键的病床。

科学家们已经提出了几十种现有的化合物进行测试，但世卫组织目前的重点是它所说的四种最有前途的治疗方法：一种名为瑞德西韦的实验性抗病毒化合物;疟疾药物氯喹和羟基氯喹;联合使用两种艾滋病药物洛吡那韦和利托那韦;同样的组合加上干扰素，一种可以帮助削弱病毒的免疫系统信使。在COVID-19患者中使用它们的一些数据已经出现了--HIV组合在中国的一项小型研究中失败了--但是世卫组织认为有必要对更多的患者进行大规模的试验。

以SOLIDARITY的方式招收参与者将会很容易。当一位确诊的COVID-19病例被认为符合条件时，医生可以将患者的数据输入世卫组织网站，包括任何可能改变疾病进程的潜在情况，如 或艾滋病毒感染。参与者必须签署一份经扫描并以电子方式发给世卫组织的知情同意表格。在医生说明他或她的医院提供哪些药物后，网站将随机选择患者使用其中一种药物或当地标准的COVID-19治疗。

世卫组织免疫疫苗和生物制品司的医学官员Ana Maria Henao-Restrepo说："在这之后，就不需要更多的测量或文件。"她说，医生将记录病人出院或死亡的日期、住院时间以及病人是否需要吸氧或换气。"就是这样。"

该设计并不是医学研究的黄金标准--双盲，因此当患者知道他们收到了一种候选药物时，可能会产生安慰剂效应。但世卫组织表示，我们必须在科学的严谨性和速度之间取得平衡。Henao-Restrepo说，这项临床试验的想法是在不到两周前提出的，该机构希望下周能建立支持性文件和数据管理中心。"我们在创记录的时间内完成了这项工作，"她说。

纽约大学朗格尼医学中心(New York University Langone Medical Center)的生物伦理学家Arthur Caplan说，他喜欢这项研究的设计。Caplan说："没人想要给那些身负重担、甘冒风险的前线护理人员增加负担。" Caplan建议，没有负担过重的医院或许能够记录更多有关疾病进展的数据，比如通过跟踪体内的病毒水平。但对于公共卫生而言，现在最重要也最简单的结果是衡量哪种药物最有效。柏林大学的病毒学家Christian Drosten说："我们真的不了解这种疾病，例如我们还不知道咽拭子的病毒载量下降的意味着什么。"

周日，法国国家医学研究所(INSERM)宣布将在欧洲协调一项名为Discovery的附加试验，该试验将以世卫组织为榜样，包括来自至少7个国家的3200名患者，其中800名来自法国。该试验将测试除氯喹外的相同药物。Heneo Restrepo说，其他国家或临终关怀机构也可以组织附加研究。他们可以自由地进行额外的测量或观察，例如在病毒学、血气、化学和肺部成像方面。她说："虽然对这种疾病的自然史或试验治疗的效果进行有组织的额外研究很有价值，但它们不是核心要求。"

Restrepo说，首先测试的药物清单是由一组科学家为世卫组织拟定的，他们自1月份以来一直在评估候选疗法的证据。该小组选择了最有可能起作用、以前使用的安全数据最多的药物;而且，如果试验证明这些药物有效，这些药物很可能足够治疗大量患者。

以下是SOLIDARITY临床实验将要测试的治疗方法：

瑞德西韦

新型冠状病毒给了这种化合物第二次发光的机会。瑞德西韦最初是由Gilead公司研发用于对抗埃博拉病毒和相关病毒的，它通过抑制一种关键的病毒酶--RNA依赖的RNA聚合酶来抑制病毒的复制。

研究人员去年在刚果民主共和国埃博拉病毒爆发期间测试了瑞德西韦，以及其他三种治疗方法，但是没有任何效果。但它针对的酶与其他病毒相似。2017年，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在试管和动物实验中发现，这种药物可以抑制导致SARS和中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒。

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在美国确诊的第一例COVID-19患者是华盛顿州的一名年轻男子，他在病情恶化时接受了瑞德西韦治疗;根据《New England Journal of Medicine》(NEJM)的一份病例报告，他的病情在第二天有所改善。另一名接受了瑞德西韦治疗的加利福尼亚病人--医生们本以为他可能活不下去了--也康复了。

这些来自个案的证据并不能证明一种药物是安全有效的。尽管如此，从SOLIDARITY试验的药物来看，"瑞德西韦最有可能用于临床"，长期致力于冠状病毒治疗的上海复旦大学的姜世勃说。蒋特别喜欢这种可以高剂量给药但是不会引起毒副作用的药物。

然而，爱荷华大学冠状病毒研究人员Stanley Perlman说，如果在感染早期使用这种药物，就像大多数其他药物一样，它的效力可能会大得多。他说："你真正想做的是给那些出现轻微症状的病人开这种药。但是你不能这么做，因为这是一种静脉注射药物，价格昂贵，而且每100个人中就有85人不需要它。"

氯喹和羟基氯喹

在上周五的新闻发布会上，唐纳德·特朗普总统称氯喹和羟基氯喹是"游戏规则的改变者"。"我感觉很好，"特朗普说。他的言论导致人们对已有几十年历史的抗疟疾药物的需求激增。(Caplan说："这让我想起了厕纸现象，大家都跑去商店买厕纸。")

WHO设计SOLIDARITY的科学小组团结最初决定把这两种药物排除在外，但随后改变了想法。因为3月13日在日内瓦举行的一次会议上，这两种药物在许多国家引起了相当大的关注。这种广泛的兴趣促使"有必要审查新出现的证据，以便就其潜在作用作出决定。"

关于这两种药物可用的数据很少。这些药物的作用原理是降低内泌体的酸性，内泌体是细胞内部用来吸收外部物质的隔间，一些病毒可以通过这些隔间进入细胞。但是SARS-Cov-2的主要进入途径是另一种途径，利用其所谓的突刺蛋白附着在人体细胞表面的受体上。细胞培养的研究表明，氯喹对SARS-CoV-2有一定的活性，但所需的剂量通常很高，可能会导致严重的毒性。

氯喹对另外两种病毒性疾病--登革热和基孔肯雅病--的细胞研究结果令人鼓舞，但在随机临床试验中，这两种药物对人体的效果并不理想。感染基孔肯雅病的非人灵长类动物在服用氯喹后情况更糟。"研究人员已经在一种又一种病毒上试验过这种药物，但它在人类身上从未奏效。所需的剂量实在太高了，"德国吉森大学肺部感染专家Susanne Herold说。

关于COVID-19患者的结果尚不明确。中国研究人员在《BioScience》杂志上发表的一篇文章中称，他们给100多名患者服用了氯喹，并宣传了氯喹的益处，但这一说法背后的数据尚未公布。世卫组织指出，中国总共有20多项COVID-19研究使用了氯喹或羟基氯喹，但它们的结果很难获得。"世卫组织正在与日内瓦特派团的中国同事进行接触，并已得到改善合作的保证;然而，关于氯喹的研究还没有共享数据。"

法国研究人员发表了一项研究，他们用羟基氯喹治疗了20名COVID-19患者。他们的结论是，该药显着降低了鼻拭子中的病毒载量。但这不是一项随机对照试验，也没有报告死亡等临床结果。在周五发布的指南中，美国危重症护理医学协会表示，"没有足够的证据来发布对患有COVID-19的危重症成人使用氯喹或羟基氯喹的建议。"

特别是羟基氯喹可能弊大于利。这种药物有多种副作用，在极少数情况下会损害心脏。加州大学圣地亚哥分校的传染病医师David Smith说，由于有心脏病的人出现严重的COVID-19症状的风险更高，这是一个令人担忧的问题。"这是一个警告信号，但我们仍需要进行试验。"更重要的是，急于将该药用于COVID-19可能会使那些需要该药治疗风湿性关节炎或疟疾的人更加困难。

利托那韦/洛匹那韦

这种名为Kaletra的混合药物于2000年在美国被批准用于治疗艾滋病感染。雅培公司开发的洛匹那韦是专门用来抑制艾滋病病毒蛋白酶的。艾滋病病毒蛋白酶是一种重要的酶，在新病毒组装过程中，它能将一条长蛋白链裂解成多肽。由于洛匹那韦在人体内很快被我们自己的蛋白酶分解，所以这种混合药物中含有低水平的另一种蛋白酶抑制剂利托那韦，这让洛匹那韦的存留时间更长。

这种组合也可以抑制其他病毒的蛋白酶，特别是冠状病毒。它在感染了MERS病毒的猴子身上显示出了疗效，在SARS和MERS患者身上也进行了测试，尽管这些试验的结果并不明确。

然而，COVD-19的第一次试验并不令人鼓舞。武汉的医生给199名患者开了利托那韦/洛匹那韦，每天两次，加标准治疗，或者只用标准治疗。他们在3月15日的NEJM上报告说，两组之间没有显着差异。但是作者警告说，病人的病情非常严重--超过五分之一的人死亡--因此，治疗可能为时已晚，于事无补。虽然该药物通常是安全的，但它可能与通常用于重症患者的药物相互作用，医生警告说，它可能导致严重的肝损伤。

利托那韦/洛匹那韦+干扰素

SOLIDARITY试验还将会这两种抗病毒药物与干扰素结合使用。干扰素是一种调节体内炎症的分子，在感染了MERS的狨猴身上也显示出了效果。目前，这三种药物的组合正在沙特阿拉伯的中东呼吸综合征患者中进行试验，这是该疾病的首次随机对照试验。

但是Herold说，在重度COVID-19患者身上使用干扰素可能有风险。她警告说："如果在疾病晚期使用，很容易导致更严重的组织损伤，而不是帮助患者。"

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成千上万的病人

SOLIDARITY试验的设计随时可能改变。一个全球数据安全监测委员会将定期审查中期结果，并决定四种药物中的任何一种是否有明显的影响，或者是否可以因为明显没有影响而取消一种疗法。其他几种药物，包括由日本富山化学公司生产的流感药物favipiravir，也可能被添加到试验中。

Henao-Restrepo说，为了从研究中获得可靠的结果，可能需要招募数千名患者。阿根廷、伊朗、南非和其他几个非欧洲国家已经签署了协议。Henao-Restrepo说，世卫组织还希望进行一项预防试验，使用相同的基本方案以测试可能保护卫生保健工作者不受感染的药物。

根据INSERM今天发布的新闻稿，负责该试验的欧洲同行Discovery将招募来自法国、西班牙、英国、德国和比荷卢三国的患者。这项试验将由里昂大学医院中心的传染病研究员Florence Ader领导。

Henao-Restrepo说，在疫情爆发期间进行严格的临床研究总是一项挑战，但这是抗击该病毒取得进展的最佳途径。我们认为随机的证据是最好的证据。(生物谷Bioon.com)

参考资料：

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