日本药企盐野义(Shionogi)近日公布了新型抗菌药cefiderocol(头孢地尔)治疗医院内肺炎(nosocomial pneumonia，NP)III期临床研究APEKS-NP的结果。

这是一项国际多中心、双盲、随机、非劣效研究，旨在评估cefiderocol治疗由革兰氏阳性病原体引起的包括医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、医疗保健相关性肺炎(HCAP)在内的医院内肺炎的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配，接受cefiderocol(每8小时一次，每次3小时内静脉输注2g)或大剂量美罗培南(meropenem)(每8小时一次，每次3小时内静脉输注2g)，住院治疗7-14天。此外，2个治疗组额外给予利奈唑胺(linezolid)治疗至少5天，以提供对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和革兰氏阴性菌的覆盖。在治疗结束后28天对安全性进行调查，除非出现持续的严重不良事件。

结果显示，该研究达到了非劣效性主要终点：在开始研究药物治疗后第14天，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组在全因死亡率(ACM)方面具有非劣效性(ACM：12.4%[18/145] vs 11.6%[17/146];差异:0.8，95%CI:6.6,8.2)。此外，cefiderocol与大剂量美罗培兰相比也达到了多个关键次要终点，包括治愈访视(test-of-cure，TOC)时的临床结果(64.8% vs 66.7%;差异:-2.0，95%CI:-12.5,8.5)和微生物结果(47.6% vs 48%;差异:-1.4,95%CI:-13.5,10.7)、第28天全因死亡率(21.0% vs 20.5%;差异:0.5，95%CI:-8.7,9.8)。

另外的研究结果表明，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组在改良意向性治疗(ITT)群体中对主要目标病原体的临床治愈率相似：肺炎克雷伯菌(64.6%[31/48] vs 65.9%[29/44];差异:-1.3,95%CI:-20.8,18.1)、大肠埃希氏菌(63.2%[12/19] vs 59.1%[13/22];差异:4.1,95%CI:-25.8,33.9)、铜绿假单胞菌(66.7%[16/24] vs 70.8%[17/24];差异:4.2，95%CI:-30.4,22.0)、鲍曼不动杆菌(52.2%[12/23] vs 58.3%[14/24];差异:-6.2,95%CI:-34.5,22.2)。

研究中，没有观察到以外的安全信号，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组之间治疗出现的不良事件(TEAE)发生率相似：TEAE(87.8% vs 86.0%)、治疗出现的严重不良事件(SAE：36.5% vs 30.0%)、药物相关SAE(2.0% vs 3.3%)、因TEAE导致的停药(8.1% vs 9.3%)、导致死亡的TEAE(26.4% vs 23.3%)。

盐野义首席医疗官Tsutae “Den” Nagata表示：“来自APEKS-NP研究的数据提供了有意义的证据，表明cefiderocol有潜力成为重症肺炎住院患者的有效治疗选择。这项研究中，近60%的患者接受了通气治疗，约33%的患者在治疗前经历过治疗失败。最近，一些新的抗生素已被引入以解决一些碳青霉烯类耐药感染，但它们没有解决所有耐药革兰氏阴性病原体。临床医生迫切需要新的治疗方法来克服多重耐药机制。”

cefiderocol分子结构式(图片来源-eBiochemicals)

cefiderocol是一种新型的铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰氏阴性菌细胞膜的作用机制：cefiderocol与三价铁结合，并通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被积极地转运至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许cefiderocol在细菌细胞周质中达到更高的浓度，结合受体并抑制细菌细胞壁的合成。

值得一提的是，cefiderocol是首个进入III期临床开发的铁载体头孢菌素，体外研究显示，该药对世界卫生组织(WHO)确定的具有最高优先权的所有革兰氏阴性菌具有强劲活性，包括关键的耐碳青霉烯革兰氏阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。cefiderocol开发用于死亡率很高且存在严重未满足医疗需求的疾病领域。

此前，cefiderocol治疗复杂性尿路感染(cUTI)的临床研究APEKS-cUTI已于2017年成功完成。结果显示，该研究达到了临床治愈和病原菌根除的主要终点。cefiderocol治疗组有72.6%的患者实现了临床治愈和病原菌根除，亚胺培南+西司他丁钠治疗组患者比例为54.6%。严重副作用方面，cefiderocol治疗组为4.7%，对照组为8.1%。

目前，cefiderocol的新药申请(NDA)正在接受美国FDA审查，该机构将在2019年11月14日作出审查决定。之前，FDA已授予cefiderocol合格传染病产品(QIDP)资格。此外，cefiderocol的上市许可申请(MAA)于今年3月获欧洲药品管理局(EMA)受理。

抗生素耐药性(AMR)是一个急需解决的健康负担。仅在美国和欧洲，每年就有5.6万人死于抗生素耐药感染。如果不采取任何措施，每年将有1千万人死于抗生素耐药感染，到2050年，全球经济负担将100万亿美元。(生物谷Bioon.com)

原文出处：Shionogi Reports Positive Results from Cefiderocol Phase III Study in Adults with Pneumonia Caused by Gram-negative Pathogens APEKS-NP trial met primary endpoint of non-inferiority of cefiderocol compared to meropenem