1.Science：揭示癌症患者为何对抗PD-1免疫检查点阻断疗法作出不同反应

doi:10.1126/science.aau0447

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现癌症患者对抗PD-1免疫检查点阻断疗法作出不同反应的一些原因。相关研究结果发表在2019年5月3日的Science期刊上，论文标题为“Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti–PD-1 immunotherapy response”。在这篇论文中，他们描述了他们使用小鼠模型进行免疫治疗的研究以及他们取得的发现。

抗PD-1免疫检查点阻断疗法是一种旨在协助免疫系统识别和杀死肿瘤的疗法。这个想法是让免疫系统识别和对抗表现出高微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)的肿瘤 ---这类肿瘤有数百甚至数千个突变，从而导致肿瘤全身转移。然而，使用这种新疗法 的肿瘤学家报道的结果好坏参半。一些患者已看到了良好的治疗结果，而其他患者几乎没有受益。为了更好地理解为何这种疗法在某些患者中有疗效但在其他患者中没有疗效，这些研究人员使用具有微卫星不稳定性的小鼠肿瘤模型来比较它们对抗PD反应的不稳定程度和 影响程度。

这些研究人员报道，他们发现MSI的全基因组强度和所产生的突变负荷在错配修复缺陷肿瘤的进化中发挥了重要作用，并且基于此，也在它们对PD-1免疫疗法作出的反应中起着重要作用。他们认为这就是为何这种新疗法无法按照预期在某些患者中起作用的原因。他们说， 由于患者突变负荷与微卫星不稳定水平之间的差异，这种新疗法的治疗结果参差不齐。他们还发现小片段插入和缺失突变所占比例方面的差异发挥了作用。

这些研究结果表明，不同的患者需要不同的抗PD-1免疫检查点阻断疗法来有效治疗符合条件的患者的癌症。这些研究人员指出在未来，可能能够通过首先测试突变负荷和微卫星不稳定水平来定制这类疗法。

2.Science：从结构上揭示当细胞遭受应激时eIF2阻止蛋白表达机制

doi:10.1126/science.aaw4104

在一项新的研究中，来自日本理化研究所生物系统动力学研究中心的研究人员开发出一种预防神经退行性疾病的工具。他们展示了一种观察当细胞遭受应激时通过eIF2B调控eIF2激活的分子机制的方法。相关研究结果发表在2019年5月3日的Science期刊上，论文标题 为“Structural basis for eIF2B inhibition in integrated stress response”。他们在这篇论文中描述了他们通过使用低温电镜更好地了解细胞在遭受应激时会发生什么。

之前的研究已表明当细胞“感知”应激时，翻译起始因子eIF2被磷酸化。在正常情况下，eIF2由另一种翻译起始因子eIF2B激活。但是，当细胞处于应激状态并且eIF2被磷酸化时，eIF2B的功能受到抑制，从而阻止蛋白翻译。科学家们一直在努力了解因应激导致的翻译中 断所涉及的分子机制，但是eIF2B激活eIF2的方式仍然未知。在这项新的研究中，这些研究人员找到了一种方法来查看细胞核内部，以便观察在遭受应激期间蛋白合成停止时实际发生了什么。

这些研究人员使用低温电镜观察了eIF2和eIF2B的结构。通过这样做，他们发现当与eIF2B结合时，eIF2的定向差异很大，这取决于eIF2是否被磷酸化。他们还发现eIF2B具有双重对称结构，而且eIF2的磷酸化可被认为是一种不仅阻止磷酸化eIF2激活而且还阻止其他翻译起 始因子激活的机制。

3.Science：大脑中的神经元是如何连接的?

doi:10.1126/science.aau9952; doi:10.1126/science.aax3221

大脑由大量相互连接的神经元组成。数十年来，研究人员对神经元细胞的复杂模式如何在发育过程中发展成功能回路的过程十分感兴趣。如今，研究人源已在果蝇中发现了一种新的信号传导机制，它指明了大脑中神经元回路的形成。

大约1000亿个神经元在我们的大脑中形成一个复杂且相互关联的网络，使我们能够生成复杂的思维模式和行动。神经元具有各种大小和形状，但它们大多具有长突起，通过称为突触的专门信息传递结构连接到相邻细胞。这个错综复杂的网络在早期开发过程中如何形成， 吸引了许多神经科学家，包括Dietmar Schmucker教授(VIB-KU Leuven)，他已经建立了研究神经元布线的职业生涯。 “适当的大脑功能依赖于神经元细胞延伸的非常有控制的分支，称为轴突和树突，以及在这些分支的精确位置正确形成突触，”他说。 “指定突触形 成决定了”允许“形成神经元细胞的潜在连接的位置和数量。因此，控制每个神经元分支的突触数量对于正确形成复杂的脑回路至关重要。”

“我们在相同类型的神经元的个别突起中发现了神经元分支和突触数量的差异，”实验室的博士后Olivier Urwyler解释说。他发现一种名为Prl-1的磷酸酶对于确定在给定神经元上形成最高密度的突触连接的位置具有决定性作用。在果蝇中，Prl-1的缺失导致几个不同回 路中神经元连接形成的缺陷，表明该蛋白磷酸酶在电路形成中具有普遍的重要性。该小组还确定了通过哪个信号传导途径Prl-1发挥其功能。缺乏Prl-1的果蝇表现出严重的运动问题。有趣的是，如果Prl-1错误地过表达并且失控，它可以驱动癌细胞的转移行为。

“令人惊讶的是，它原来是最普遍存在的信号通路之一，胰岛素受体/ Akt / mTor通路，在许多生理反应，细胞生长和癌症中都是必需的，Urwyler说。”限制Prl-1的亚细胞蛋白分布到一个小隔室会导致这种有效的信号级联，从而局部地促进突触的形成。”

4.Science：利用癌症中的异常信号寻找和摧毁癌细胞

doi:10.1126/science.aat6982

如果不是抑制癌细胞中的异常信号，而是将这种信号用于检测和摧毁癌细胞，会发生什么?这种抗癌策略可能能够基于在许多癌症中被激活的ErbB受体家族。Chung等人开发了一种细胞杀伤通路，该通路由过量的ErbB信号激活，并使用一种病毒递送系统将它添加到细胞中 。ErbB受体蛋白是自身磷酸化的酪氨酸激酶。他们设计了一种可被招募到这类过度磷酸化的受体上的蛋白酶。一旦到位，这种蛋白酶就切割一种锚定在细胞膜上的蛋白，将它释放到细胞质中，在那里，它导致转化细胞死亡。

5.Science：探究非编码遗传变异与基因表达之间的联系

doi:10.1126/science.aat8266

蛋白编码区域外的天然遗传变异影响多个在个体之间存在差异的分子表型。为了研究基因组变异如何影响近端(顺式)或远端(反式)基因调控，Delaneau等人分析基因表达、染色质和基因组的三维构象。对不同个体的调节元件及其活性进行聚类分析揭示出影响基因表 达的称为顺式调节结构域(cis-regulatory domain)和反式调节中心(trans-regulatory hub)的基因组结构。这些结构与染色体内和染色体上的基因之间的关联有助于非编码遗传变异与基因表达之间建立联系。

6.Science：新方法预测视觉神经元的行为

doi:10.1126/science.aav9436

神经反应的预测性深度学习模型在多大程度上可用于产生实验假设?Bashivan等人采用人工神经网络建立目标视觉系统的行为模型，并用它来构建预测广泛激活大量神经元群体或选择性激活一个神经元群体同时保持其他神经元群体群体不变的图像。他们随后分析了这些 图像在猕猴视觉皮层中产生预期效果的有效性。这些操作表现出非常强烈的影响，并且对神经元群体产生了相当大的和高度选择性的影响。通过使用新的和非自然存在的图像，神经网络经证实可以再现这些动物的神经反应的整体行为。

7.Science：发现一种意料之外的适应策略

doi:10.1126/science.aav4155; doi:10.1126/science.aax3713

人类活动正在以多种方式改变地球环境。在快速变化的情况下，其他物种是否能够适应?适应需要基因组变异，但种群减少会失去多样性，这使得科学家们对适应作为当今世界的生存机制产生怀疑。Oziolor等人报道了一个关于鳉鱼(killifish)快速适应污染的案例， 这显然是通过在过去的30代中引入非本土同类物种来实现的。这种可能在船舶压载水中携带的相关物种，似乎提供了有利的遗传变异性，从而允许本地鱼类能够适应它们的日益污染的环境。

8.Science：构建出含有复杂和功能性血管结构的水凝胶

doi:10.1126/science.aav9750

在呼吸空气的脊椎动物中，循环系统和肺系统包含分开的通道网络，这些通道交织在一起但彼此不相交。在细胞兼容材料中重建这种结构一直是一项重大挑战;甚至单个血管系统也可能成为重建的负担。Grigoryan等人发现天然和合成食品染料可用作光吸收剂，它们能够 通过立体光刻方式产生含有复杂和功能性血管结构的水凝胶。通过使用这种方法，他们展示了用于流体混合器、瓣膜、血管间运输、营养物递送和宿主植入的研究的功能性血管拓扑结构。

9.Science：通过结构拓扑学确定HIV蛋白组中的保护性CD8+ T细胞表位

doi:10.1126/science.aav5095; doi:10.1126/science.aax4989

针对高度可变的病原体的疫苗设计受到缺乏保守性的免疫原表位的阻碍。Gaiha等人采用一种基于结构的技术，这种技术利用网络理论为蛋白结构分配分数，以推断突变约束。他们在已发现的功能性结构的蛋白上验证了这种方法，随后在HIV蛋白质组中评估了突变约束。 高度网络化的氨基酸残留物与对HIV感染的免疫控制密切相关，并且可能为目前没有有效疫苗的病原体提供保护性免疫原。

10.Science：揭示综合应激反应中eIF2B催化的核苷酸交换和磷酸化

doi:10.1126/science.aaw2922

综合应激反应(integrated stress response, ISR)调节蛋白合成的速度。这种对蛋白合成的控制是通过通用翻译起始因子eIF2的磷酸化来实现的。eIF2是一种鸟苷三磷酸酶，由eIF2B激活，其中eIF2B是一种双重对称的异二聚体复合物，作为eIF2的专用核苷酸交换因子 发挥作用。这种磷酸化将eIF2从eIF2B的底物转化为eIF2B的抑制剂。Kenner等人报道了eIF2在去磷酸化状态下与eIF2B结合在一起时的低温电镜结构。这些结构显示eIF2B十聚体是一个静态平台，一个或两个柔性eIF2三聚体结合到这个平台上并与eIF2B的二分催化中心对齐 ，以催化核苷酸交换。这种磷酸化让eIF2α重折叠，从而允许它在一种不同的界面上接触eIF2B，据我们猜测，这会让它称为一种非生产性复合物。