在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、拉霍亚免疫学研究所和加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员报道一种新的HIV疫苗递送策略似乎在临床前模型中增强保护性的免疫反应。他们发现连续几天小剂量接种HIV疫苗要比一次性接种全部剂量的相同疫苗诱导更强的免疫反应。相关研究结果于2019年5月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Slow Delivery Immunization Enhances HIV Neutralizing Antibody and Germinal Center Responses via Modulation of Immunodominance”。

        一种类似的逐步增加疫苗接种剂量的方法在未来的临床试验中可能是一种递送HIV疫苗的最佳方式。论文通讯作者、拉霍亚免疫学研究所疫苗发现部门Shane Crotty教授说道，“这篇论文展示了这种方法的力量。”

        这种新战略取决于免疫细胞之间的团队合作。当你生病时，你的免疫细胞会联合起来清除病原体。能够制造抗体的细胞---B细胞---迁移到淋巴结中称为生发中心的部位。这些表达有潜力结合到病原体上的抗体的B细胞在辅助性滤泡T细胞(T follicular helper cell, TFH细胞)的选择下存活下来。制造最有前景的抗体的B细胞随后进行更多轮的突变、测试和抗体优化。

        论文第一作者、拉霍亚免疫学研究所博士后研究员Kimberly Cirelli博士说道，“这就像是体育锻炼---你开始时较弱，然后继续回到健身房进行锻炼而变得强壮。生发中心就是健身房，B细胞不得不反复进行多种选择以获得更好的结合力。”

        为了击败HIV，B细胞产生的抗体与引发感染的病毒表面上的复合物结合。但是HIV病毒是一个强硬的对手---它的能够被抗体识别的外部蛋白外壳布满着迷惑免疫系统的诱饵位点(decoy site)。B细胞和TFH细胞靶向这些诱饵位点，而没有意识到这些抗体会失败。Crotty说道，“绝大多数的抗体仅结合这种病毒的错误位点上，因此它们是无用的。”

        对这项新研究而言，Crotty和他的同事们比较了三种疫苗剂量策略，以便观察是否有更好的机会促使中和抗体产生。来自美国耶基斯国家灵长动物研究中心的研究合作者在恒河猴中测试了这些策略，其中恒河猴是一种研究人体免疫系统如何应对HIV的最佳动物模型。

        不过首先，Crotty及其团队需要一个研究免疫系统的窗口。他们利用最近在Crotty实验室采用的一种新技术，从淋巴结中反复提取少量的生发中心细胞样本。这让他们观察实时发生的抗体优化，同时让淋巴结保持完整并且能够持续改善生发中心中的B细胞反应。

        这些研究人员测试了三种疫苗接种策略：一种传统的疫苗，其中这种疫苗是一次性注射;一种“渗透泵(osmotic pump)”策略，在这种策略中，植入物有点像定时释放的药丸缓慢地递送疫苗;一种逐步增加剂量的策略，在这种策略中，动物每隔一天给予部分剂量的疫苗，持续12天。

        正如Crotty所说，传统的疫苗导致了一种可预测的“糟糕”的免疫反应，这种免疫反应以非中和性抗体为主。这项实验随后变得有趣。令所有人吃惊的是，后面两种缓慢释放的策略不仅导致更多的抗体，而且导致更好的抗体产生。

        这两种缓释策略似乎让更多的B细胞在更长时间内活化，从而让它们有时间与TFH细胞合作并改善抗体强度和结合。随着时间的推移，这些B细胞实际上开始产生能够与HIV结构的重要部分结合的中和抗体。

        Crotty说道，“观察淋巴结随着时间的推移发生的情况真是太好了。”

        这项研究表明，改变疫苗的递送方式，而不是疫苗本身，能够对疫苗的成功产生显著的影响。Crotty说道，“如果你改变免疫系统观察到病毒蛋白的方式，那么它确实能够产生显著的差异。”

        这项研究的下一步是设计适用于全球临床应用的递送方法。这些研究人员认为，与渗透泵或多种疫苗剂量相比，可降解胶囊等方法对患者来说可能不那么麻烦。

        Cirelli说道，“我们可能需要更多地跳出思维定势来开发针对很难中和的病原体(包括HIV)的疫苗。”