介绍

念珠菌属构成全球医疗保健相关感染的第三或第四大常见原因。世界范围内，每年病例超过400,000例，ICU患者发病率从0.24到34.3/ 1000例，死亡率接近40%。虽然白色念珠菌仍然是主要的致病病原体，但医院感染中，对一线和二线抗真菌剂(即氟康唑和棘白菌素)耐药的非白色念珠菌属分离株增加，这是令人担忧的。耐唑类药物的白色念珠菌仍不常见(<5%)，但在光滑念珠菌(4-16%)，近平滑念珠菌(4-10%)和热带念珠菌(4-9%)中更为普遍。棘白菌素暴露后其获得性耐药似乎在增加，并且在光滑念珠菌和新型念珠菌病原体中出现的多重耐药物种，对危重病人构成严重威胁。

棘白菌素耐药的光滑念珠菌

因棘白菌素抗真菌药物被越来越多的使用，获得性耐棘白菌素念珠菌属的变异率已被记录。据报道，大多数临床念珠菌属的获得性耐药仍不常见：白色念珠菌(<1%)，热带念珠菌(<5%)和克柔念珠菌(<7%)，但光滑念珠菌除外，其耐药率较高(某些中心约为13%)。在美国，加拿大和北欧的不同医疗中心，光滑念珠菌是导致念珠菌血症的第二大流行病原体。值得注意的是，棘白菌素耐药性与唑类的交叉耐药性有关。杜克大学医院的一项具有里程碑意义的研究报告称：在10年期间(2001-2010)，棘白菌素耐药性从4.9%增加至12.3%，氟康唑从18%增加至30%，证实了MDR谱系分离的增长趋势。SENTRY监测计划报道：2006年-2010年间，光滑念珠菌血液分离株对棘白菌素的耐药率为8.0-9.3%。此外，最近的北美分析指出：棘白菌素耐药发生率的36%归因于氟康唑耐药菌株的分离。相比之下，光滑念珠菌对棘白菌素耐药率，在欧洲(<1%)，拉丁美洲(0.0%)和亚太地区(0.0%)较低。最近欧洲研究分析了光滑念珠菌分离株对棘白菌素的敏感性，发现低至0的耐药率(法国为0.7%，意大利为0-2.1%，西班牙为0%，丹麦为2.7%)。210光滑念珠菌印度分离株的抗真菌易感性曲线显示：无棘白菌素耐药。筛选的耐棘白菌素光滑念珠菌需要长期和反复接触棘白菌素，且大多数病例在治疗3-4周后发生。然而，对于棘白菌素初治患者，在高发病率的环境中，即使在较短的时期内也可能出现耐药性。这提示医院内传播。因此，未检测到感染部位可能导致疾病的持续存在，尽管适当的治疗措施强调常规药敏试验的重要性，但耐药性可能会演变。腹腔内感染产生特定的微环境：利于筛选出MDR菌株，此菌株因产生生物被膜和限制药物渗透引起。有趣的是，在光滑念珠菌导致的侵袭性念珠菌病患者中，由于之前棘白菌素暴露和棘白菌素的最低抑菌浓度(MIC)升高，治疗失败的范围从30%到超过50%。在光滑念珠菌中，由于编码葡聚糖合成酶的FKS基因(FKS1和FKS2)序列突变而发生棘白菌素耐药性，而葡聚糖合成酶是棘白菌素的靶标。FKS突变的存在是预测棘白菌素治疗反应最重要的风险因素，优于MIC值，特别是当使用卡泊芬净进行测试时。最近，已在不同的临床分离株中检测到：光滑念珠菌中的MSH2 DNA错配修复(MMR)基因缺失导致突变表型有助于快速获得氟康唑，棘白菌素和两性霉素B(AMB)耐药性。此外，氟康唑和/或两性霉素B的耐药性，可能发生于> 25%的FKS基因突变的光滑念珠菌，特别是在用多种抗真菌药治疗的患者中。因此，抗真菌药敏试验和突变分析可以提供重要信息，特别是对之前暴露于棘白菌素且没有表现出反应的患者或持续感染的患者。在多重耐药光滑念珠菌的情况下，AMB脂质制剂是新药物可用之前的主要选择。在体外临床研究中，新的葡聚糖合成酶抑制剂(例如，SCY-078)，结构上与棘白菌素不同，已被证明有希望成为对抗FKS基因突变多重耐药念珠菌属的主要成果。

耳念珠菌全球负担

2016年伦敦皇家布朗普顿医院ICU被迫关闭2周，以遏制欧洲首次爆发的50例耳念珠菌病，之后阿伯丁大学H. Pennington教授发布声明：“如果你已到达死亡之门，这是ICU的常见情况，那么这真的是个坏消息”。在2009年日本首次被隔离后，报道了来自5大洲不同国家的耳念珠菌感染。从2013年到2017年，欧洲疾病控制和预防中心(ECDC)报告了来自几个国家的620个欧洲耳念珠菌病例，在英国和西班牙出现难以控制的爆发。截至2018年5月，美国疾病控制和预防中心(CDC)已记录了279例耳念珠菌隔离病例。

耳念珠菌导致念珠菌血症的院内死亡率在30%至72%之间，大多数感染发生在危重成人患者，儿科患者报告的病例很少。危险因素与其他念珠菌属感染相似：如广谱抗菌药，ICU停留，中心静脉导管，免疫抑制，导尿管和近期手术。来自3大洲的54名患者的最新数据显示：入院到感染的中位时间为19天，61%的患者有血流感染，约有41%的患者在分离出耳念珠菌时正接受抗真菌药物治疗。

当易感性测试显示对抗真菌剂耐药时，应高度怀疑耳念珠菌感染。经商业性生化识别系统，该物种可能仍然未被识别或被错误识别为希木龙假丝酵母菌(最常见)或一些其他罕见的念珠菌属。事实上，因常规诊断经常错误识别，耳念珠菌感染的真实流行仍然是未知的。MALDITOF(基质辅助激光解吸电离 - 飞行时间质谱)提供快速准确的鉴定。此外，分子方法，如核核糖体RNA基因(D1 / D2区域)或内部转录间隔区域(ITS1和ITS2区域)的测序，提供正确的微生物表征。

耳念珠菌在患者中具有很高的传播倾向，其传播与人际接触和/或暴露于受污染的共同表面和装置有关，由于毒力因素尚未完全明了，可持续数天甚至数周。此外，患者的定植很难根除，并可能持续数月。大多数感染患者近期接受过留置装置或侵入性手术。如果可以，拔除中央导管或其他侵入性装置可以防止持续的念珠菌血症和复发。医疗保健组织已经发布针对患者和接触者隔离的具体建议，以及清洁医疗设施和医院环境等预防措施，以预防和控制耳念珠菌暴发。事实上，预防和控制措施比抗真菌治疗本身、甚至比微生物的抗真菌性更有意义。

来自三大洲分离株的抗真菌易感性数据表明：一半是多重耐药菌，对氟康唑(约93%)，两性霉素B(30-40%)和棘白菌素(5-10%)具有耐药性。此外，一小部分是泛耐药的。耳念珠菌对多种抗真菌剂高度倾向于耐药。唑类，棘白菌素和AMB耐药机制正在研究中。最近的研究表明，耳念珠菌表现出ERG11(唑类热点基因)和FKS1基因突变，这些基因改变了药物结合。

耳念珠菌的最佳治疗方法尚未确定。棘白菌素是一线治疗药物，可与伏立康唑联合，二者似乎具有协同作用。在治疗无反应的情况下应给予两性霉素B，如与其他抗真菌剂(例如，棘白菌素)联合应用，则不排除协同效应。然而，由于在治疗期间可能产生耐药性，因此必须予定期药敏试验以确认治疗有效性。较新的唑类(例如泊沙康唑和艾沙康唑)已显示对耳念珠菌具有良好的体外活性。针对耳念珠菌耐药性，新的抗真菌药物正在研发中。SCY-078葡聚糖合成酶抑制剂已显示对耐药耳念珠菌具有强效的抗真菌活性。并且是最被寄予厚望的药物之一。另外，rezafungin，一种新型的长效棘白菌素，对耳念珠菌表现出优异的体外和体内活性。