近日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共收录121种疾病，其中多种为呼吸疾病，为此我们特约专家对此逐一进行分析解读，敬请关注。

        肺朗格汉斯组织细胞增生症(Pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)也被称作肺组织细胞症X，是一种罕见的、散发性、病因不明、以囊性病变为主要表现的肺部疾病。其特点是CD1a+的朗格汉斯样细胞聚集形成肉芽肿，浸润并破坏远端细支气管。

        流行病学

        PLCH的流行病学情况尚不清楚。在成人中，PLCH主要发生在年轻的吸烟者或既往吸烟者(90%的病例中)，20岁到40岁是疾病的高发年龄。其他吸入性暴露因素可能与疾病相关，大约20%的法国LCH注册患者也是大麻使用者。PLCH的发病男女性别比例没有差异。

        发病机制

        细胞特异性基因表达分析显示LCH病灶内的Langerin(CD207)+细胞比Langerhans细胞更符合未成熟的髓样树突细胞前体。LCH细胞很少在病灶内增殖，小气道周围肉芽肿中CD1a+细胞的积聚主要是由于循环外周血中髓样造血前体细胞对各种可溶性因子(特别是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和CCL20趋化因子)的反应后在组织中分化形成。同时，肉芽肿中的CD1a细胞对凋亡不敏感。

        PLCH肉芽肿的一个特殊特征是导致周围组织产生破坏和重塑。PLCH肉芽肿的CD1a+细胞表达不同程度的膜成熟标志物，类似于暴露于病原体或激活细胞因子后出现在树突细胞表面的标志物。最近研究发现，Notch1信号通路的激活与PLCH发病相关。MAP2K1(MEK1)突变和NRASQ61K/R突变都存在于PLCH，前者甚至可存在于无BRAF基因突变的PLCH，而后者与 BRAFV600E 突变同时发生。

        吸烟和PLCH之间的密切联系表明，烟草在PLCH的发病中起作用。儿童时期具有肺外表现的LCH患者在青春期或成年后进展为肺朗格汉斯组织细胞增生症多为吸烟者。吸烟导致健康吸烟者和慢性阻塞性肺病患者肺部的CD1a+细胞积聚，刺激在树突状细胞招募和分化中起重要作用的局部细胞因子(尤其是肿瘤坏死因子-α，GM-CSF，TGF-β和CCL20)的产生。骨桥蛋白似乎也在PLCH中发挥作用，因为与对照吸烟者相比，PLCH患者的脑组织中存在大量的骨桥蛋白。烟草烟雾还通过抵抗凋亡机制促进树突细胞的存活。

        总的来说，LCH目前被认为是一种具有多种临床表现的炎性骨髓增生。吸烟在肺部病灶的发展中起着重要的触发因素。其他的外源性因素，如病毒感染，虽然怀疑与疾病相关但尚未被确认。

        临床表现

        PLCH主要的临床表现有三种：

        1)大约三分之二的患者会出现呼吸系统症状，咳嗽和运动后呼吸困难。全身系统表现会出现在大约10%~20%的患者，如乏力、发热，盗汗和体重减轻。

        2)自发性气胸，发生率约15%~20%，可发生在疾病过程中的任何时间，可以是单侧或双侧，也可以是复发性气胸。当患者出现进行性加重的呼吸困难或胸痛时，应当高度怀疑是否发生了气胸。

        3)约10%~25%的无症状患者是体检时发现胸部病变。

        咯血在PLCH中并不常见，当患者出现咯血时应首先排除是否存在其他引起咯血的疾病，如支气管炎，支气管肺癌，以及罕见的肺囊腔内的曲霉菌定植感染。

        成人PLCH通常为散发疾病，很少出现家族聚集现象，肺外病变通常涉及骨、垂体柄( )和更罕见的皮肤病变。除了气胸、疾病晚期或肺外器官受累的情况下，通常体格检查没有异常。很少出现肺部啰音，杵状指也极为罕见。

        辅助检查

        胸部高分辨CT

        胸片可见双肺散在结节，囊腔改变，病变主要分布在上中肺野【下图】。对于疑诊PLCH的病例，HRCT检查十分必要。它能清楚地看到普通胸片所不能显示的肺间质病变，例如结节或囊腔。典型的HRCT征象表现为散在的小结节、空泡结节和厚壁及薄壁囊腔，主要分布在上肺和中肺，肺底较少累及【下图】。散在的局灶性病变被正常的肺组织分隔，既可以累及肺外周也可以出现在肺野中心。

        肺部病变随着疾病进程的不同而发生变化，囊性病变是最主要的改变。囊腔大小不一，可合并成不规则形状。PLCH的其他表现可包括索条影或磨玻璃影以及吸烟导致的局部肺气肿。很少会出现纵隔淋巴结的明显增大，如出现显著纵膈淋巴结肿大时要考虑其他疾病的可能。肺动脉增宽提示存在肺动脉高压。值得注意的是，青少年时期起病的PLCH，在成年时期会发现病变累及肺底。

        PET-CT对于多系统受累和多灶性骨病的朗格汉斯组织细胞增生症诊断有一定的价值。但它对单纯肺部受累的疾病诊断价值一般，PLCH的肺结节可呈高代谢，与恶性肿瘤难以鉴别;厚壁囊腔也可呈现高代谢。PET-CT不能预测自然病程及疾病对治疗的反应。

        肺功能

        根据HRCT的病变性质及程度不同，表现出的肺功能改变也是有差异的。可出现阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍。在疾病早期，约10%的患者肺功能可以是正常的。最常见的肺功能异常是弥散功能减低，出现在80~90%的PLCH病人中，反应肺血管的损伤。

        典型的肺功能异常是VC降低，RV正常或增加，RV/TLC正常或增加，在进展期囊性病变的病人中，常见气流受限所致的阻塞性通气功能障碍。少数病人可出现限制性通气功能障碍(TLC<80%预计值)。HRCT上以结节为主要表现的PLCH肺功能变化较小，通常表现为DLCO降低。HRCT上囊性病变程度与肺功能气流受限呈相关性。

        支气管镜及肺泡灌洗液

        气管镜下表现基本正常，或仅表现为吸烟所导致的非特异性炎症改变。气管镜下粘膜活检病理不能辅助诊断PLCH。经支气管镜透壁肺活检的诊断阳性率约15~40%。

        肺泡灌洗液通常表现为吸烟相关的改变，伴有肺泡巨噬细胞的显著升高。细胞分类计数可表现为中度，非特异性的嗜酸性粒细胞升高，淋巴细胞通常正常或降低，CD4/CD8比例降低。PLCH的肺泡灌洗液中可观察到>5%的CD1a+细胞，但这种诊断的敏感性很低，因此BAL很少用于诊断成人PLCH。

        诊断与鉴别诊断

        在HRCT怀疑PLCH的情况下，行胸腔镜下开胸肺活检，根据肺组织病理诊断PLCH。理想的活检部位是HRCT上显示为肺结节的区域。典型的组织学表现为CD1a+/CD207+细胞在远端支气管周围形成疏松的肉芽肿组织，可破坏远端支气管。大量的淋巴细胞、炎症细胞，特别是巨噬细胞和嗜酸性粒细胞可出现在早期LCH病灶中。

        随着疾病进展，CD1a细胞数量逐渐减少，被特征性的星状瘢痕样纤维化或纤维环包裹囊腔所取代。然而在HRCT上表现为囊腔的区域仍可看到CD1a阳性细胞，囊腔内可见炎性细胞。

        是否对病人进行肺活检，需仔细评估手术的风险和益处。对于症状轻微或无症状的年轻吸烟者，具有典型的HRCT表现，经过密切的随访，可进行疑似诊断。应当对复发性或持续性气胸患者在外科胸膜固定术中进行手术肺活检。如果胸部HRCT表现与PLCH一致，肺外病变，如骨骼或皮肤的活检也可证实诊断。在广泛的囊性病变和肺功能严重受损的患者中，需要权衡外科肺活检的风险和明确诊断的必要性。

        治疗

        该病的自然病程是难以预料的，疾病可自然缓解，因此对于PLCH的病人管理最重要的是密切随访。对所有病人来说戒烟都是最重要的。对于有气喘和阻塞性肺疾病的病人可以吸入糖皮质激素+长效β受体激动剂。反复气胸发作的病人才需要外科手术干预。

        下呼吸道感染是PLCH病人病情恶化的最常见原因，对于肺功能受损的患者建议每年接种流感疫苗及肺炎疫苗。

        口服糖皮质激素目前有在进展期疾病中应用，但缺乏证据证实糖皮质激素在维持疾病稳定及诱导疾病缓解中有作用。长春新碱是儿童朗格汉斯组织细胞增生症治疗的基石，对于成人肺朗格汉斯细胞增生症作用有限。

        克兰替宾(2-氯脱氧腺苷)是一种嘌呤核苷类似物，对淋巴细胞和单核细胞有直接毒性，已被用于多系统LCH的二线治疗，据报道在一些严重的PLCH病例中可诱导缓解或改善症状。由于该治疗具有高度的免疫抑制作用，所以治疗的同时应当进行长期的PCP和疱疹病毒感染预防治疗。

        低氧血症患者应给予氧疗。对于合并肺动脉高压病例需要对症治疗。血管扩张剂治疗PLCH引起的肺动脉高压的作用尚不明确。终末期PLCH患者可从肺移植中获益。但存在移植后复发的可能，特别是存在肺外器官受累及移植后再次吸烟的病人。

        自然病程与预后

        PLCH的自然病程及预后目前缺乏明确数据。一项纳入102个经活检证实为PLCH的的回顾性研究数据表明PLCH的中位生存期为12.5年。部分病人戒烟后可不经治疗完全缓解。多达40%的患者在确诊后的2年内可能出现FEV1或DLCO降低超过15%。5年内，约50%的患者将会随着时间的推移出现肺功能受损和一些阻塞性肺疾病。在一些患者中，由于吸烟引起的慢性阻塞性肺病，肺功能持续恶化。在10~20%的患者中，诊断初期即存在严重的功能损害，随后出现进行性呼吸衰竭及慢性肺心病。

        回顾性研究发现， 肺功能参数中的FEV1和DLCO与不良预后相关。目前只有肺动脉高压是患者预后不良的明确预测指标。研究发现持续吸烟会增加肺功能恶化的风险。

        妊娠并不会影响PLCH的疾病进程，但是对于有弥漫性囊性病变和肺功能受损的病人，因属于气胸发生的高危人群，建议采用剖宫产等预防措施。