近日，葡萄牙Champalimaud未知研究中心(CCU)和英国伦敦大学学院(UCL)组成的一个国际研究团队发现血清素对学习的未知影响——能增强啮齿类动物学习的作用。该研究于2018年6月26日发表在《Nature Communications》期刊上。

        血清素(5-羟色胺)是神经细胞用来相互交流的单胺类神经递质，其对行为的影响尚不明确。长期以来，神经科学家们一直在努力建立一套完整的理论来描述血清素在正常大脑中的作用机制。但是确定血清素的功能非常具有挑战性，尤其是它对学习的影响。现在，研究人员们利用一种新的数学模型发现了原因。

        该研究的领导者之一Zach Mainen教授说：“研究发现，血清素能够加快学习速度。如果利用激光人为地激活血清素神经元，小鼠就能在需要灵活性的情况下更快地调整自己的行为。也就是说，当这些神经元处于活跃状态时，它们会更重视新的信息，从而更迅速地改变它们的想法。”血清素在过去被认为能增强大脑可塑性，这项研究也进一步证实这种观点，从而否定了血清素是一种情绪促进剂的普遍概念。

        小鼠大脑中产生血清素的神经元(粉色)的显微成像。图片来源：Matias， Lottem et al./CCU

        这项新发现可以更好地解释为什么选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)与行为疗法相结合能够对抑郁症状产生更好的疗效。SSRI是一种抗抑郁药物，它能够增加大脑中流动的血清素的水平，更有效的结合行为疗法基于强化学习的行为策略，避免抑郁症状。

        在试验中，小鼠需要完成一项学习任务，它们的目标是找到水。Fonseca解释说：“这些小鼠被置于一个小房间内，它们需要触碰左边或右边的一个分液器，这个分液器会以一定的概率流出水。”

        图片来源：《Nature Communications》

        在对数据进行分析之后，研究人员发现，小鼠在两次尝试之间等待的时间是不同的，它们或者会立即尝试触碰其中一边的分液器，或者会在做一个新的尝试之前等待更长时间。正是这种可变性使研究团队得以揭示出血清素对小鼠制定决策的新作用。

        在反复试验的过程中，小鼠在开始和结束的时候等待的时间更长。这可能是因为，在试验开始时小鼠更容易分心，对任务也不熟练，也许它们只是希望离开这个试验环境。在试验结束时，它们已经喝了足够的水，它们寻求水这种奖励的动机就会减弱。

        图片来源：《Nature Communications》

        研究团队发现，无论哪种情况下(取决于两次尝试之间的时间间隔)，小鼠都会采用两种不同的策略来使自己获得奖励的机率最大化(获得水)。

        具体来说，当两次尝试之间的间隔较短时，能够最好地预测小鼠下一步选择的数学模型几乎完全基于上一次尝试的结果(有水或没水)，也就是说，它们会再次触碰相同的分液器，如果没有水，它们会转向另一个分液器，这种策略被称为“赢-保持-输-转变”。

        这表明，当两次实验之间的间隔很短时，小鼠几乎完全依赖于它们的“工作记忆”做出下一个选择，工作记忆指的是与即时感知相关的短期记忆。

        另一方面，当两个连续试验之间的间隔超过7秒时，最能预测小鼠的下一个选择的模型表明，它们正在利用积累的奖励经验来指导其下一个动作。换句话说，它们的长期记忆开始发挥作用。

        CCU的研究团队利用光遗传学技术通过激光刺激小鼠大脑中能够产生血清素的神经元，从而分析血清素水平上升对小鼠觅食行为的影响。他们试图确定血清素水平上升是否能够影响他们刚刚发现的两种不同的决策策略。

        接下来发生了意外的事情。研究人员将所有的实验结果汇总进行计算时，在不考虑之前时间间隔的情况下，他们发现血清素变化对小鼠行为没有显着影响。只有当他们考虑到决策策略时，他们才能从数据中提取出小鼠的学习速度增加。刺激血清素产生的神经元提升了小鼠从过去的奖励历史中学习的效率，但是血清素只影响时间间隔较长的决策制定。

        Murakami说：“血清素总是能够增强来自奖励的学习能力，但是这种影响只出现在动物的部分选择中。”

        Iigaya说：“令人惊讶的是，我们发现，小鼠的选择行为由两个不同的决策系统产生。在大多数试验中，选择是由一个‘快速系统’驱动的，这项试验中，小鼠采用‘赢-保持-输-转变’的策略。但是在另外一部分试验中，我们发现，这种简单的策略根本无法解释小鼠的选择。相反，我们发现，小鼠遵循了它们的‘慢速系统’，在这种情况下，过去多次尝试的历史会影响小鼠的选择，而不仅是最近的几次尝试。此外，血清素只会影响后续的选择，即小鼠采用的是‘慢速系统’。”

        至于SSRI治疗抑郁等精神类疾病的作用，研究人员总结道：“我们的研究结果表明，血清素能够通过影响学习速率来提升大脑可塑性。这表明，SSRI疗法如果与所谓的认知行为疗法相结合会更加有效，这种疗法鼓励患者打破习惯。

        原始出处：

        Iigaya K, Fonseca MS, Murakami M, et al.An effect of serotonergic stimulation on learning rates for rewards apparent after long intertrial intervals.Nat Commun. 2018 Jun 26;9(1):2477. doi: 10.1038/s41467-018-04840-2.