上海生科院发现病原菌泛素化宿主蛋白并促进感染的分子机制
学术期刊 PLOS Pathogens 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵研究组的论文 Bacterial effector NleL promotes enterohemorrhagic E. coli-induced attaching and effacing lesions by ubiquitylating and inactivating JNK。该研究阐释了肠出血性大肠杆菌 EHEC O157:H7 的毒力蛋白 NleL 通过泛素化宿主 J
学术期刊 PLOS Pathogens 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵研究组的论文 Bacterial effector NleL promotes enterohemorrhagic E. coli-induced attaching and effacing lesions by ubiquitylating and inactivating JNK。该研究阐释了肠出血性大肠杆菌 EHEC O157:H7 的毒力蛋白 NleL 通过泛素化宿主 JNK 蛋白从而促进细菌感染的新分子机制。
肠出血性大肠杆菌(EHEC)是一类可引起严重食源性疾病的致病菌，其中最重要的是血清型为 O157:H7 的菌株。EHEC O157:H7 是导致人和牲畜发生腹泻和出血性肠炎的主要原因之一，其引起的爆发感染逐年增加。EHEC O157:H7 感染时会在宿主细胞上引起特征性的 A / E 损伤，形成独特的肌动蛋白聚集结构 actin pedestals;A/ E 损伤的出现是 EHEC 成功感染宿主的标志之一。一种来源于 EHEC O157:H7 的细菌效应蛋白 NleL 曾被证实在体外具有类真核生物泛素连接酶的活性，但是其在 EHEC 感染过程中的生物学特性及作用机理尚未清楚。
EHEC 在感染过程中可以将 NleL 蛋白传递到宿主细胞内。该研究发现，细菌蛋白 NleL 能够结合宿主 JNK 蛋白并对其特定位点进行单泛素化修饰和多泛素修饰。更为重要的是，NleL 还可以有效地抑制 JNK 的磷酸化激活。NleL 对 JNK 特定位点(K68)的单泛素化修饰干扰了 JNK 与上游磷酸激酶 MKK7 的结合，从而抑制了 JNK 磷酸化激活，进而抑制了下游 c -Jun 的磷酸化及转录因子 AP- 1 的活性。AP- 1 还被发现可以参与调节 actin pedestals(A/ E 损伤)的形成;而且 NleL 最终被证实可以通过抑制宿主 JNK/AP- 1 通路来促进 EHEC 粘附宿主并形成 A / E 损伤。通过选用在结构和功能上类似于结肠上皮的人源 Caco- 2 单层细胞模型进行体外细菌感染实验，发现 EHEC 可以在 Caco- 2 单层上形成明显的 A / E 损伤，可用来替代体内感染实验，弥补 EHEC 不能以普通小鼠作为实验动物的缺陷。该项研究首次发现了 NleL 的作用底物并明确了 NleL 在 EHEC 感染过程中的生物学意义。这也是 JNK 蛋白首次被报道可以被进行泛素化修饰且泛素化修饰负调控磷酸化激活。
该项研究是在胡荣贵的指导下，由盛相鹏、尤青等完成。该项研究工作得到北京生命科学研究所教授邵峰，中科院微生物研究所高福、严景华，上海生科院生化与细胞所阮康成、王红艳、惠利健、曾嵘、林安宁、王琛以及东北农业大学教授师东方的大力支持。质谱数据由曾嵘课题组博士李青润协助完成。经费支持来自中科院分子细胞科学卓越创新中心、中科院先导计划、国家自然科学基金委医学部的国家杰出青年基金和生命学部、国家科技部、信号传导网络协同创新中心。该工作的数据收集还得到了生化与细胞所细胞生物学平台、分子生物学平台和动物实验技术平台的支持。
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