ICU中由多重耐药病原体所致的医院获得性肺炎发病率正在逐渐增加，而这些病原体的感染与患者预后呈负相关。 而既往研究显示，对抗生素的给药剂量进行优化，是一种改善医院获得性肺炎患者预后的关键干预手段。 本综述对由多重耐药病原体所致医院获得性肺炎的抗生素剂量调整的相关药代动力学/药效学最新数据进行了阐述。

最近的研究发现

对患有医院获得性肺炎的危重病患者予以合适的抗生素治疗充满了挑战，大多数指南关于抗生素的给药剂量并没有考虑到严重肺部感染时病情的严重性以及患者生理状态的改变。 我们可以根据血药浓度调整抗生素的剂量，但血药浓度并不能反映药物在感染部位的浓度。 因此，为了确保在感染的肺组织中达到迅速有效的药物暴露，我们可能需要根据抗生素的药代动力学/药效学特性，采用更加积极的抗生素给药方案。

总结

传统剂量的抗生素给药方案会增加医院获得性肺炎危重病患者治疗失败的可能性。 而为了确保在这些患者中达到最佳的抗生素暴露及实现更好的治疗效果，我们强烈推荐使用另一种根据抗生素药代动力学/药效学特性调整其给药剂量。

前言

医院获得性肺炎(HAP)是最令人恐惧的感染性疾病之一，在每1000名住院患者中至少有5到20人为医院获得性肺炎。大约40%的社区获得性肺炎发生在ICU，而这其中90%的是呼吸机相关肺炎(VAP)。 呼吸机相关肺炎的定义是在气管插管至少48 小时以后发生的肺炎。无论人们使用何种方式对其进行命名，HAP/VAP常对患者的预后产生不良影响，而医院则花费了大量的医疗资源来治疗这些感染。

近30%的HAP/VAP是由多重耐药(MDR)病原体所导致的，而上述这些病原体的感染导致死亡的风险明显更高，其死亡率接近80%。诸如鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌这样潜在的多重耐药病原体正变得越来越难以治疗，因为它们通常对常见的抗生素敏感性较差。这些病原体惊人的增长速度以及日益萎缩的抗生素研发，使得临床医生开始积极寻找能对目前可用的抗生素进行优化的潜在方法。

由于抗生素治疗剂量不足会导致HAP/VAP预后不良，因此对这些患者给予合适剂量的抗生素成为了一种必要的治疗手段。然而上述患者中的抗生素治疗却充满了挑战，因为目前抗生素应用及剂量调整的指南中很少考虑到这类患者生理状态的改变和病情的严重性。此外，上述患者从感染部位分离得到的病原体通常不同于其他人，已经有越来越多多重耐药菌株的报告。本综述重点突出了有多重耐药病原体所致HAP/VAP感染抗生素给药剂量的最新进展。

抗生素的临床应用药理学

药理学所研究的两个主要学科是：药代动力学和药效学。 药代动力学所涉及的是药物从吸收到清除的过程。而就某种抗生素而言，药效学则探讨的是该抗生素药代动力学暴露情况(例如药物浓度)与药效(例如杀灭某种病原体或者抑制其增长的能力)之间的关系。

本质上来说，这种关系可解释为某种抗生素的浓度与相应致病病原体最小抑菌浓度(MIC)之间的关联。根据药代动力学/药效学特征，抗生素可被分为3类，分别代表三种杀菌方式，而图1则对这些抗生素灭菌特性的基本概念进行了进一步阐述。应用这些概念指导抗生素的治疗可确保针对致病病原体我们所使用的抗生素剂量是最优的。

影响肺炎患者抗生暴露的因素

由于大多数抗生素与细菌的相互作用发生在组织间液，我们需要抗生素在此处达到最佳的药物浓度。 而重要的是大多数抗生素的分布是不均匀的，其血药浓度并非总是能够反映药物在感染组织中的浓度。就肺炎而言，致病病原体常常凝聚在肺内和诸如肺泡上皮细胞衬液及肺泡巨噬细胞这样的细胞中。任何能够增加抗生素在这些组织内穿透力的给药方法都可增加治疗的成功率。然而，抗生素对上皮细胞衬液和巨噬细胞的穿透程度主要受到两方面因素的影响：药物的理化特性以及特定患者的疾病和生理特征。

抗生素的穿透力和药物的理化特点

脂溶性的抗生素能较容易穿透进肺泡内。文献中常报道的这类抗生素在上皮细胞衬液中与血浆的浓度比(CELF/CPLASMA)至少为1。相反，水溶性的抗生素对上皮细胞衬液的穿透较差并且不同抗生素的穿透性差异较大。而β内酰胺类与氨基糖苷类抗生素其CELF :CPLASMA可分别在0.3-0.8和0.1-0.3之间波动。尽管万古霉素在健康志愿者体内对上皮细胞衬液的穿透性较强，然而在肺炎患者中却发现其对肺组织穿透有限(CELF :CPLASMA为0.2)。这些数据实质上表明对于肺炎患者调整抗生素的剂量时，需要考虑药物的理化性质，这一点非常重要。由于我们常常根据血浆药物浓度，而不是上皮细胞衬液或巨噬细胞内的药物浓度调整抗生素的剂量以实现最优的给药方案，因此为了在感染的肺组织中确保能达到有效的药代动力学/药效学目标，我们需要采用更加积极的给药方案。

肺炎患者可影响药物药代动力学的病理生理学改变

近半的院内获得性肺炎发生在重症患者中，并且其中30%-60%的致病病原体为多重耐药菌。该亚组患者中可发生能改变抗生素药代动力学的严重病理生理紊乱，其中最重要的是与那些药物初级代谢有关参数的改变，即表观分布容积(Vd)与药物的清除，它们主要对抗生素的用药剂量产生影响。越来越多的研究报道称重症患者体内抗生素的表观分布容积与药物清除会发生改变，并且有人对上述改变与最佳抗生素暴露之间的相关性进行了详细的回顾。

文献原文》》》

Antibiotic dosing for multidrug-resistant pathogen pneumonia