IgA肾病(IgAN)是我国最常见的原发性肾小球疾病。研究表明患者体内异常增多的IgA 是IgAN 发生、发展的重要因素，但IgA增多机制尚不明确。近年来研究发现IgAN患者多伴有扁桃体感染症状，同时扁桃体切除对IgAN 治疗具有积极意义，扁桃体在IgAN 中的作用已成为研究热点。最新研究表明IgAN 系膜沉积IgA1 聚合物可能来源于扁桃体致敏浆细胞，提示扁桃体与IgAN 两者之间的关联性。

IgAN发病机制

        IgAN 是指肾小球系膜区以IgA 沉积为主的原发性肾小球疾病，以血中IgA水平增高为主要特点。IgAN在亚洲和太平洋地区发病率较高，约30%～40%的患者在确诊20年内进展为不可逆性终末期肾病，是中国终末期肾病最主要的原发病之一。研究发现肾小球系膜区沉积IgA 类型主要为糖基化异常的多聚体IgA1。多达60%的IgAN患者在肾移植后肾小球再次出现IgA异常沉积，表明肾小球系膜的IgA 可能来源于循环IgA。IgAN 患者血清总IgA，半乳糖缺陷IgA1 及分泌型IgA(sIgA)水平均高于非IgAN对照组，而且血清IgA水平与肾脏IgA沉积程度及肾脏Oxford病理分级呈正相关，研究结果表明IgAN 肾小球系膜区沉积的IgA起源于肾脏以外器官。此外，肉眼血尿和黏膜感染因素提示IgAN 与异常的黏膜抗原密切相关，并提示肾小球系膜IgA和血清IgA免疫复合物均产生于黏膜系统而不是全身的免疫系统。

人免疫系统中的IgA类型

        人体内IgA分为两个亚型：IgA1 和IgA2，两者都可以单体或聚合体形式存在。人类的IgA1和IgA2亚型由两个不同的Cα1和Cα2基因编码，拥有相同的受体，但在体内的分布却不同。IgA1 和IgA2 的主要差异在于IgA1 存在一个由18 个氨基酸组成的、具有蛋白酶活性的铰链区。大量糖基化的IgA1铰链区包含几个O⁃连接的多糖聚合物。因此，IgA1 的理化特性总是可变的，受紧密聚集以及唾液酸、半乳糖、N⁃乙酰半乳糖胺残留物的变化所影响。多聚体IgA由两个或多个IgA单体通过J链相连。黏膜表面的分泌型IgA有一个附加的蛋白质，即分泌小体。

IgAN 中IgA 分子的异常

        IgAN 最显著的特点是循环中半乳糖缺失的IgA1 增多。O-糖基化的异常主要包括IgA1 铰链区内O-聚糖半乳糖基化的减少，糖基化异常。O-糖基化的异常仅仅在抗原提呈后变得明显，因此在IgAN 中可能与B 细胞的成熟和IgA1 的类型转换相关。研究表明扁桃体中的淋巴细胞产生IgA 的种类主要为IgA1，其在半乳糖基化中的异常也已经被证实，表明在IgAN中扁桃体可能有助于循环中半乳糖缺失IgA1生成。此外，异常半乳糖化及唾液酸化的IgA1 分子在IgA1 的自我聚合及IgG 抗体与IgA1 抗原表位形成的抗原抗体复合物方面有增强的趋势，这将有利于IgA免疫复合物的产生。

IgAN 中IgA 的生成

        IgAN 中半乳糖基化异常IgA1可能来源于免疫缺陷B细胞。N-乙酰半乳糖胺糖蛋白3、β-半乳糖转移酶1是半乳糖基化的关键酶，在B细胞中其活性逐渐降低。由于B细胞中C1GalT1 的失活，IgAN 患者骨髓和扁桃体中分泌pIgA1 的浆细胞数量逐渐增多。同时，黏膜特异抗原诱导生成的IgA1，其半乳糖基化缺陷更加明显。有研究发现，IgAN中血清黏膜表型IgA1逐渐增加，可能与黏膜B细胞迁移到骨髓，并在骨髓中产生的半乳糖缺失IgA有关。初级抗原提呈可影响T细胞及B细胞的表型，进而使浆细胞分泌黏膜表型相关的抗体。

IgA 类型转换的机制

        IgA 类型转换

        B 细胞发育过程中通过3个主要基因的改变产生多样化的抗体。对于骨髓中的抗原非依赖阶段，幼稚B细胞分化为新的B细胞来表达IgM，也可通过基因片段重组的外显子来编码免疫球蛋白重链及轻链可变区，进一步分化为IgD。B细胞在抗原依赖阶段迁移至次级淋巴器官，由于抗原的存在，成熟的B细胞通过次级淋巴结生发中心的高频变异和类型转换产生多样化的抗体，如IgA，IgG 及IgE。扁桃体幼稚IgM+ IgD- B 细胞被激活后，会于生发中心内进行IgA类别转换并分化为IgA+浆细胞分泌IgA。IgA类型转换是扁桃体IgA生成过程中的必经步骤与重要节点。通过上述描述，B 细胞可以促进IgA 的类型转换从而获得IgA在黏膜相关淋巴组织(MALT)中的表达，然后传递给IgA浆细胞或全身的免疫系统。

        IgA类型转换中树突细胞的作用

        IgA的转换生成过程中，滤泡树突细胞(FDCs)对于活性B 细胞的增殖与分化起着十分重要的作用。最新的研究表明，小鼠模型中FDC 分泌蛋白(FDC-SP)可调节IgA 生成。我们也发现，IgAN 患者扁桃体内FDC-SP 表达量与IgA 生成量明显相关。同时，FDCs 捕获的抗原抗体复合物可以促进AID的生成，从而提升IgA 类别转换。浆细胞样树突细胞(pDCs)通过肠道基质细胞的干扰素类型I所致敏并释放大量的B 淋巴细胞刺激物和诱导增殖的配体，然后促进肠集合淋巴结中的滤泡B细胞及肠系膜淋巴结进行IgA类型转换。

扁桃体感染与IgAN之间的关系

扁桃体感染以及扁桃体组织学特征

        一些报道表明嗜血杆菌副流感病毒抗原刺激IgAN患者扁桃体的T和B 淋巴细胞，产生细胞因子和IgA 抗体，且其抗原的免疫反应可能在IgAN患者的发病机制中起作用。一些研究证明球菌样的幽门螺杆菌存在于扁桃体隐窝内。相比于复发的咽扁桃体炎患者，幽门螺杆菌在IgAN 患者中的流行更为广泛。与健康人比较，IgAN 患者的血清中可发现大量的抗幽门螺杆菌IgA抗体。

        IgAN 患者扁桃体表现出一定的特征，包括组织学结构，细胞的比例及细胞黏附分子的表达(见图1)。IgAN患者扁桃体中最典型的特征是滤泡间区即T 细胞区增大。滤泡间区在抗原触发、T细胞的刺激、抗原反应、B细胞和浆细胞的成熟中扮演着主要的角色。一些学者认为IgAN患者扁桃体切除术抑制T细胞的减少和调整异常细胞介导的免疫反应。

        图1 IgA肾病患者的扁桃体组织学改变;(A、B：HE 染色;C、D：免疫组化染色;A：×100;B、C 和D×40)

扁桃体生成的IgA 与IgAN 的关系

        临床研究发现35%-40%的IgAN 患者伴有上呼吸道感染症状，提示IgAN与黏膜免疫功能有关。临床上IgAN患者扁桃体感染后常导致症状加重。因此，学者们推测IgAN 患者肾脏沉积的IgA至少部分来源于扁桃体。再者，将从扁桃体分离出的淋巴细胞与副流感嗜血杆菌共同培养，发现共培养扁桃体淋巴细胞分泌IgA 量较非共培养对照组明显增多。我们的前期研究发现，扁桃体产生的IgA抗体种类主要为IgA1，与IgAN 患者肾脏沉积IgA 种类相同。另外，与非IgAN 慢性扁桃体炎患者相比，IgAN 患者扁桃体内IgA 及IgA1 含量及比例明显升高。人体扁桃体浆细胞60%为IgG表型，40%为IgA表型，然而在IgAN患者的扁桃体中，这些比例是相反的，IgA表型浆细胞增多。此外，与正常的扁桃体比较，IgAN 患者扁桃体组织形态表现出一些明显的异常。50%的IgAN 患者血清IgA 水平是增加的，扁桃体切除术能降低IgA 抗体的血清水平，以上证据表明扁桃体IgA与IgAN存在密切关系。