1967年，国家正处在“文化大革命”的动乱之中。在那个狂热的年代，正常的科研工作几乎陷于停顿瘫痪。而抗疟疾研究项目“523任务”的军事背景，却让它能够集中全国医药科研力量迅速开展起来。期间，由屠呦呦主导的青蒿素成果，正是“523任务”最广为人知的成果。这种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命。

        由于特殊时代背景，有关青蒿素的发现及其成果的评价存在着诸多争议，在屠呦呦获得了2011年9月的拉斯克临床医学奖以及今年的诺贝尔奖之后，相关的争议再一次回到公众视野。但可以肯定一点是，青蒿素虽是举国体制的产物，但每个科研人员的努力不可磨灭。

        图一：1967年疟疾防止药物研究工作协作领导小组的组成。

        援越抗美

        疟疾在今天的中国已经基本绝迹。但这种古老而顽固的恶疾，因其传播广泛，致死率高，曾经是对人类威胁最大的疾病之一。在人类与疟疾的持久战斗中，最有效的治疟药物，起初并非来自青蒿，而是源于另一种植物——金鸡纳树。

        19世纪，法国化学家从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁，也就是通常所说的“金鸡纳霜”。随后，科学家又找到了奎宁替代物——氯喹。氯喹药物一度是抗击疟疾的特效药。但是，引发疟疾的疟原虫在被氯喹克制了将近200年后，渐渐表现出了强大的抗药性。特别是到了上世纪60年代，疟疾再次肆虐东南亚，疫情蔓延到无法控制的局面。

        地处热带的越南山岳纵横，丛林密布，气候炎热潮湿，蚊虫四季孳生，本就是疟疾终年流行的地区。时值越南战争期间，越南部队因疟疾造成的非战斗减员远远超过了战斗造成的伤亡损失。疟疾同样成为美军的梦魇。据越战后公开的资料记载，1965年，侵越美军的疟疾年发病率高达50%，1967年到1970年的4年中，感染疟疾的侵越美军人数竟有80万人。能否抵抗疟疾，甚至成了越南战场上美越双方的“胜负手”。

        据说，当时的越共总书记胡志明亲自到北京，向毛泽东提出请中国支援抗疟疾药物和方法。在革命战争时期曾感染过疟疾、深知其害的毛泽东回答说：“解决你们的问题，也是解决我们的问题。”这段故事未见文字记载，但在此后参与抗疟疾药物研发的医药工作者中口口相传。

        后应越南领导人的要求，毛泽东和周恩来指示“把解决热带地区部队遭受疟疾侵害，严重影响部队战斗力，影响军事行动的问题，作为一项紧急援外、战备重要任务立项。”其时，疟疾在当时的中国也是一种恶性传染病，1969年到1971年是高发年，其中1971年就有4000多万人感染疟疾。

        1967年开始，中国集全国医药科研力量开始进行抗疟疾研究。1967年5月23日，中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议，并制定了三年科研规划。防治抗药性恶性疟疾被定性为一项援外战备的紧急军工项目，以5月23日开会日期为代号，称为“523任务”，一直沿用下来。

        图二：523任务执行概括图。

        “举国体制”

        参与“523任务”这一科研团队包括中国7个省市、60多家科研机构、超过500名科研人员。最初，“523任务”中医药协作组分别在针灸和中药两个方向上进行探索。因为无数次临床试验证明针灸对治疗疟疾难以达到良好效果，1969年，屠呦呦和中医研究院中药研究所几位同事一同参与到“523任务”中。那一年，屠呦呦39岁，职称是助理研究员。

        1951年考入北京医学院药学系生药学专业的屠呦呦，本专业属于西医，到中药研究所后用两年半的时间系统地学习中医药。具有中西医背景，而且勤奋，屠呦呦很快崭露头角，并被任命为中药研究所“523任务”研究组组长，带领4名小组成员寻找抗疟药物的线索。最终用沸点只有53℃的乙醚，成功提取了青蒿素。

        提取青蒿素实验的过程繁复冗杂。在2009年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》中，屠呦呦提到了当时的一系列实验。这本专业性极强的书籍中记载的实验过程，穿插着大量的化学分子式、专业术语和数据，在外行人看来如同“天书”。

        1972年3月8日，“523任务”办公室召集所有参与单位，在南京召开了全国抗疟疾药物研究会。屠呦呦在会上汇报了青蒿乙醚提取物的研究成果，举座振奋。屠呦呦报告的题目带有鲜明的时代印记：《毛泽东思想指导发掘抗疟疾中草药工作》。

        1972年到1973年，青蒿素研究捷报频传。 屠呦呦公开了自己的发现后不久，中医研究所“523”项目小组从青蒿乙醚提取物中，获得了定名为“青蒿素Ⅱ”的白色的针状结晶。不过，这种结晶在临床前的动物毒性实验中表现出了心脏毒性。

        几乎就在同时，山东省寄生虫病研究所借鉴屠呦呦的研究成果和实验方法，用乙醚从当地的黄花蒿中提取出有效单体。这种物质的临床试验没有毒性，且对疟原虫具有强效的杀灭功能，被命名为“黄花蒿素”。差不多同一时间，云南省药物研究所则把他们获得的有效单体命名为“黄蒿素”。

        三家科研单位制出了三个抗疟晶体，中草药抗疟疾研究向前迈进了一大步的同时，却也为此后旷日持久的争论埋下伏笔。“青蒿素Ⅱ”、“黄花蒿素”、“黄蒿素”，虽然在1974年已经认定为相同物质，但行业内至今仍有不同看法。争论的焦点就在不同的名字上，牵扯的矛盾错综复杂。

        青蒿素命名的“青黄之争”，成了一场纠缠不清的“文字官司”。直到1978年，“523”项目科研成果鉴定会上，按中药用药习惯，将中药青蒿抗疟成分定名为青蒿素。但争议并未止歇，以至于2000年版的《中国药典》中还在为此做着修正：将中药青蒿原植物只保留黄花蒿一种。

        1973年青蒿素临床试验取得喜人结果之后，“523”项目办公室马上确定了青蒿素为抗疟疾研究的攻关方向，一方面安排青蒿素简易制剂研究，尽快拿出抗疟疾成药，另一方面则加快青蒿素化学结构测定和改造的研究。

        1973年3月，中药研究所工作人员带着青蒿素找到刚从“五七”干校回来的中国科学院上海有机化学研究所研究员周维善。周维善后来当选中国科学院院士，是新中国最早一批从事有机化学研究的专家。但在“文化大革命”中，类似这样从事基础科学研究的顶级专家，很多却被戴上“反动学术权威”的帽子加以批判。周维善也未能幸免。

        周维善对测定青蒿素化学结构的任务曾颇感犹豫，一是因为以往的种种际遇让他心存忌惮，二是仅凭经验就能判断，青蒿素是一个结构复杂的化合物，破解其奥秘绝非易事。但最终，周维善接下了这道难题。他也的确是最合适的人选——周维善也毕业于医学院，后来转向有机化学，在医用化学和有机化学两方面均有极高造诣。

        要了解化合物的结构，首先要测它的分子式和分子量，确定其类型。做这项工作一个人不够，周维善又找来了上海有机化学研究所甾体组的吴照华和吴毓林做助手。在质谱分析中，周维善发现了一个奇怪的化学结构“碎片”，其特征明显说明，分子中存在两个氧原子连在一起的情况。这在半萜类化合物极为少见。这两个氧原子又是怎么结合到一起的呢?作为有机化学顶级专家的周维善也解释不通。

        1975年，中科院上海药物研究所研究员李英，参加了在成都召开的“523任务”中医中药研讨会。会上，一位专家汇报说，在鹰爪素的化学结构中也发现了两个氧原子连在一起的结构片段，并首次宣布这是一个过氧基团，抗疟疾有效成分的一个关键结构。这是青蒿素研究过程中的又一个“成功接力棒”。其传递的过程颇有戏剧性——李英参与了“523任务”，她的丈夫是中科院上海有机化学研究所的吴毓林，周维善测定青蒿素化学结构的科研助手。李英带回的成果，“一句话点醒梦中人”。

        周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。

        1978年11月，全国“523”领导小组召开青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会，宣告了青蒿素的诞生。从药材筛选、有效成分提炼、临床实验、结晶获取、结构分析、人工合成直至新药研发，青蒿素的发现发明过程犹如众多科研人员环环相扣的接力赛，每一棒都功不可没。

        美国拉斯克奖将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”，奖杯颁给了青蒿素的第一个发现者屠呦呦。这也是所有参与“523任务”的科研工作者的荣誉。青蒿素是举国体制的产物，但其间每一位科研人员的努力都不可磨灭。

        图三：1974年的青蒿研究任务与分工。

        集体署名

        1976年时，“523任务”项目组科学家得到了一条让他们倍感紧迫的消息：南斯拉夫植物化学家也正在从蒿属植物中分离青蒿素的类似物质。事后证明，这不过是一个插曲，南斯拉夫科学家从黄花蒿中分离出的是青蒿乙素。屠呦呦在1972年提取“青蒿素Ⅱ”时，也同时获取了这种物质，已被认定是对疟疾无效且有毒的。但在当时，国外进行的类似研究却让中国科学家感到了紧张，如果外国人抢先发表了论文，那么青蒿素的发明人必然旁落。

        此时，中国的青蒿素完成了化学结构的测定，后续的研究和衍生药物的研发正在开展，但已经确认青蒿素是新一代的抗疟活性化合物。确保中国第一个发明了青蒿素、为祖国争光，成为当时科研人员的第一选择。很快，中国科学院院报《科学通报》发表了论文，公开了青蒿素化学结构。论文署名“青蒿素结构研究协作组”——“523任务”科研团队临时确定的“笔名”。

        1978年5月，“青蒿素结构研究协作组”又和中科院生物物理研究所联合署名，发表了青蒿素结晶立体绝对构型的论文。随后，参与“523任务”的国内科研机构的论文也开始一篇篇发表。

        同样时代特征鲜明的是，这篇在青蒿抗疟研究上取得关键性突破的报告，并没有以个人署名的论文形式发表，而是迅速而自主地变成了集体的财富。那时，中国的科研工作普遍采用“大科学计划、大协作”模式，个体的成果和贡献，都由集体共享，协作攻关，凝聚成集体的成就。

        那个时代最显著的科研成果“两弹一星”是如此，青蒿素的研究亦是如此;屠呦呦是如此，参与“523任务”的其他科研人员亦是如此。每一步抗疟疾药物研究的成果，都像接力棒一样在“523”科研团队中传递着，继续着先行者的成功，规避着先行者的失败。

        那时候，中国的科学家们对知识产权的概念还基本处于“集体无意识”的阶段，国家更没有健全的知识产权保护制度。对青蒿素这样重大的发明，竟没有一个人想到注册专利。没有人意识到，这种没有知识产权保护的成果公开，却让中国发明的青蒿素“墙内开花墙外香”，几乎成了外国制药企业的“免费午餐”。

        青蒿素治疗疟疾的科研成果，很快引起了世界卫生组织(WHO)和国外机构的注意，它们开始跟踪搜集我国青蒿素信息。而中国与WHO进行的青蒿素项目合作，最终无果而终。但在国际医药市场上，青蒿素类药物已经开始作为抗疟疾特效药大行其道。我国制药企业虽然生产了青蒿素产品，但因为生产条件未达国际GMP标准等原因，中国的青蒿素类抗疟药物一直难以走出国门。在WHO采购的青蒿类产品名单里，很长时间里都没有中国企业的名字。

        图四：屠呦呦提供的药物筛选名单。

        青出于蓝

        青蒿素是“523任务”最重大的科研成果，但“523任务”取得的成果绝不仅此而已。原“523任务”全国领导小组成员李卫国(化名)告诉记者，“523任务”的成果汇编摞在一起能有几尺厚，具备国内外先进水平的科研成果总共有89项，除了以青蒿素为代表的中医药研究，还有数十种驱蚊灭蚊药物和方法。

        现在人们使用的驱蚊药就有从中衍生过来的。疟疾预防药物成功研发并得到应用，恶性疟疾的临床救治方法确立并完善，疟疾免疫的病理、药理研究，乃至系统科学的疟疾防治方法，都可以说出自“523任务”之功。

        “文化大革命”结束后，中国各项工作开始走上正轨，再加上越南战争也已经结束，“523任务”这样富有时代特色的名称也退出了历史舞台。由于该项目最大的成果是发明了青蒿素，中国青蒿素指导委员会开始代行其责，统一领导青蒿素后续研究和衍生药物的开发、实验、推广。

        当年传递了青蒿素化学结构过氧基团“接力棒”的李英，在1977年成功研制出了青蒿素的第一个衍生物——蒿甲醚。蒿甲醚的接力棒后来又传到了解放军军事医学科学院研究院周义清领衔的课题小组。1990年，周义清科研小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药的研发。蒿甲醚和本芴醇都是我国科研工作者开发出来的抗疟疾药物，它们构成的复方是抗疟疾药物的又一个重大突破。

        已经75岁的李国桥，至今仍不断行走在非洲、东南亚的疟疾疫区，把中国的抗疟疾药物和治疗方法，带给世界上最需要的人。他开发出数种抗疟疾药物配伍治疗方法，被赞比亚疫区人民称为“我们的福音”，他被印度、柬埔寨等数个国家政府授以勋章……

        已经72岁的李英，在青蒿素研究的热潮退去后仍选择坚守，目前在青蒿素的其它生物活性研究方面，则已从抗疟扩大到抗血吸虫病及其它寄生虫病、抗肿瘤、免疫抑制等多个领域。她最新开发的一个青蒿素类免疫抑制候选药的临床前研究基本完成，有望进入一期临床试验。

        当年参与“523”任务的人，基本都已进入耄耋之年，为此付出了毕生的心血。提炼青蒿素的屠呦呦、罗泽渊，临床上验证青蒿素抗疟功效的李国桥，改造青蒿素分子结构并合成蒿甲醚的李英和她的同事们，率先研制复方蒿甲醚的周义清等，都值得被历史铭记。

        (本文内容主要摘编自《中国之蒿：屠呦呦和“523任务”》，2011.10.25 《北京日报》17、20版，有删节;图片来源：黎润红《“523任务”与青蒿抗疟作用的再发现》，2011年中国科技史杂志第4期;黎润红、饶毅、张大庆《“523任务”与青蒿素发现的历史探究》，《自然辩证法通讯》2013年第1期)

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