十五载光阴，见证着一位外科医师临床技能的日臻完善，也记录了他一步一个脚印、踏踏实实走好临床科研每一步的心路历程。2015年，复旦大学附属中山医院许剑民教授受邀参加了美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤(ASCOGI)研讨会，并代表其团队口头报告了“术前肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗可减少结直肠癌根治性切除术后异时性肝转移发生”的研究结果，获得了国际同行的认可。本期“科研背后”中，许剑民教授将向大家介绍他们是如何开展临床科研工作的。

许剑民教授

        临床医生为什么要做科研?

        我认为这不单是为了晋升职称的需要，更重要的是因为医学是一门系统性科学。临床医生在治病救人的同时，总结分析临床资料，探讨疾病发病的内在规律和诊治方法，不仅有利于培养个人科学严谨创新的思维能力，还可以推动临床技术的发展。

       临床医生该如何选择研究方向?

        我个人的理解是，一方面临床医生由于工作忙碌，时间和精力有限，另一方面他们大多没有接受过系统的细胞生物学等方面的培训，因此，如果要做细胞、动物等基础医学方面的科研并且希望有所突破，需要付出超乎想象的努力。然而，临床医生有着得天独厚的优势，可以拿到第一手的临床资料，所以应更倾向于临床科研。

        怎样进行临床科研?

        临床医生应该在做好临床工作的基础上再进行临床科研，起到锦上添花的作用，而不能眼中只有科研，不顾临床工作，本末倒置。

        我看到临床医生在实际工作中常会碰到各种各样的问题，但大多数医生只满足于查阅相关资料来解决问题，而不去深入思考、究其原因，看看能否从其他方面有所突破。我也经常听到很多医生这样感叹，“这篇文献只收集了这么点患者，怎么也能登上这么好的杂志?”事实上，决定一项临床研究优劣的，不是患者的数量，而是研究的质量。一项好的研究，必然有其创新之处。

        提出问题是创新的第一步

        我想大多数医生都会遇到一些临床困境，而如何从中提出问题则十分关键。这离不开临床经验的积累，同时也需要查阅大量相关文献。

        我从2000年左右开始选择结直肠癌作为我的主攻方向，得到了时任科主任秦新裕教授的支持。当时，奥沙利铂作为第三代铂类代表药物进入我国市场没多久，主要应用于结直肠癌手术后的辅助治疗，临床疗效良好。尽管如此，仍有超过四分之一的患者在接受结直肠癌根治术和含奥沙利铂的辅助化疗后，出现复发转移，其中肝转移占绝大多数，导致患者生存较差。

       踏实走好每一步是质量的最好保证

       从理论构想到单中心研究：初尝成功的喜悦

        问题提出后，如何开展工作、解决问题是接下来的关键所在。我们团队(成员包括笔者本人、韦烨副主任医师和任黎副主任医师等)在秦新裕教授、牛伟新教授的指导下，经与介入科专家王建华教授、程洁敏主任医师、周波主治医师等反复讨论后，认为可以尝试在患者术前增加一次全身化疗或局部灌注化疗，这样既不影响手术，又能在一定程度上控制肿瘤。同时，结合文献报道异时性肝转移患者的肝脏在术前就已存在B超或CT无法发现的微转移灶，当手术切除结直肠癌灶后，处于休眠状态的微转移瘤被激活，其成几何倍数迅速生长，造成远处转移的发生，而这些微转移灶血液供应来源多为肝动脉，因此我们认为肝动脉灌注化疗也可杀灭部分肝脏微转移瘤。

        根据这一理论构想，我们首先利用肿瘤组织标本从细胞学和动物试验层面展开系统研究。结果显示，灌注化疗后7~10天肿瘤的凋亡指数最高，增殖能力最弱。时间过短时，化疗药物的细胞毒性作用尚未完全发挥;而时间过长，则坏死的肿瘤会出现新生血管和肿瘤再生。为进一步推广至临床，我们多次召集基础医学和临床相关科室专家开会讨论，最终将术前灌注化疗后7~10天定为最佳手术时机。

        研究方案获得医院伦理委员会审批后，我们立即展开单中心前瞻性随机对照研究，选取Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者并随机分入术前联合灌注化疗组和对照组，比较结直肠癌手术前行肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗和直接手术的效果。结果显示，术前联合灌注化疗可降低患者术后肝转移发生，改善无疾病生存(DFS)和总生存(OS)。亚组分析显示，Ⅱ期患者并不能从术前联合灌注化疗获得生存收益;而在Ⅲ期患者中，术前联合灌注化疗可有效降低术后肝转移发生风险，明显改善患者的3年DFS率(74.6%对58.1%)和OS率(87.7%对75.7%)。该研究成果2007年发表于《金宝搏版本 年鉴》(AnnSurg)杂志。文章审阅期间，审稿专家肯定了我们的研究，还建议进一步扩大至多中心，验证该预防性联合灌注化疗方案的有效性。

       从多中心研究到登上国际讲台：赢得世界的瞩目

      我们邀请了江苏省人民医院夏建国团队、上海市第九人民医院顾岩团队、浙江大学医学院附属第一医院林建江团队和浙江大学医学院附属第二医院丁克峰团队共同参与完成多中心研究。在总结单中心研究经验和教训的基础上，我们组织多方专家反复讨论，邀请统计学家全程参与，参考临床试验报告的统一标准，确定临床试验方案，并在临床试验注册网站登记注册。

        在多中心研究开展过程中，我们碰到不少困难。①研究方案由本中心牵头制定，落实到其他中心则可能需要变通，因此我们在设计方案阶段就邀请各中心专家共同参与讨论，并根据实际情况反馈作实时修改。②各中心入组研究的患者情况参差不齐，我们便定期组织汇报会，由各中心汇报入组情况和研究进展，起到督促和监督作用。③多中心研究的质量控制是关键点和难点之一。我们在研究伊始便培养各中心监督员，他们定期查看研究进展和完成情况，根据研究方案指导和责令修改不合格之处。在大家的齐心协力下，研究最终纳入688例患者，结果显示术前联合灌注化疗可降低Ⅲ期结直肠癌患者的5年累计肝转移发生率(11%对25%)，改善5年DFS率(68%对51%)和OS率(75%对64%)，且不影响围手术期并发症发生和死亡率，进一步验证了术前联合灌注方法的有效性。

        我们将这项研究成果撰写成文，并投稿到国际胃肠道肿瘤学的最高舞台――ASCOGI年会，得到大会的肯定和积极回应。大会还邀请美国纪念斯隆-凯特林癌症中心肿瘤内科凯梅尼(Kemeny)教授专门针对我们的研究进行发言。Kemeny教授认为我们研究很有创新性，但在一些细节上还要努力。例如，术前联合灌注化疗组患者是否存在因灌注化疗导管引起的并发症?对照组生存数据与欧美文献报道差异的原因何在?患者化疗疗程和剂量的实际完成情况如何?基于以上问题，我们重新回顾统计分析数据，认真修改，使得研究质量再度提高。在大会发言期间，多位与会外国专家对我们的研究表现出浓厚兴趣，并展开热烈讨论，获得了不错的反响。

        ■小结

        古语云：“处处留心皆学问”。临床医生要在认真做好临床工作之余，仔细观察，多多积累临床第一手资料，整理分析并提出问题，查阅文献以寻求帮助，同时开展临床研究，这样才能有所斩获。