“科学的进步往往不是来自重大突破,而是来自实验室研究和临床患者治疗过程中的微小但很艰难的一点点进展,正是这些小进展在逐渐改善着人们的生活水平和健康”——造血干细胞移植之父爱德华·唐纳尔·托马斯

爱德华·唐纳尔·托马斯

造血干细胞移植已成为一种被普遍接受的治疗白血病及其他恶性血液肿瘤的方法。如果人的骨髓出现问题,失去造血功能,就可能不得不接受骨髓移植手术。但由于人体自身机制的特殊性,接受造血干细胞移植的过程并非一帆风顺,期间可能有许多拦路虎,血小板减少症便是其中之一,若未得到有效治疗,移植相关血小板减少症可能导致严重的出血事件,威胁患者生存。为什么会出现这种情况?临床又有哪些妙招对付它?本期小编为您介绍移植相关血小板减少症的“病因、危害、治疗”。

释疑解惑,揭开移植相关血小板减少症神秘面纱

造血干细胞移植主要包含3个阶段。首先是预处理,患者移植前需要进行多种药物预处理,清理体内异常的骨髓造血干细胞,为供者的造血干细胞挪出位置,同时抑制患者的免疫系统,降低排斥的风险。其次是输注造血干细胞,输注方式为静脉输注。最后是移植后并发症的处理,输注造血干细胞大约2-3周后,造血干细胞就可以植活。

图1 造血干细胞移植关键步骤简图

但移植往往并非一帆风顺,血小板减少症经常成为拦路虎。移植相关血小板减少症家族包括血小板重建不良、继发性血小板减少、难治性血小板减少等多个成员,产生的机制主要包括巨核细胞产生减少和血小板破坏增多两方面,病因非常复杂,干细胞输注不足、感染、药物作用、移植相关血栓性微血管病等都可能导致血小板减少1。总体而言,移植相关血小板减少症产生机制仍不明确,未来需要进行更多探索。

不容小觑,移植相关血小板减少症可能产生多重危害

血小板减少症可能给移植患者带来多种危害。

众所周知,血小板与出凝血系统息息相关。包括血小板减少在内的异常可导致出凝血稳态失衡,约1/3的患者发生过移植后出血事件。血小板减少是移植后出血的最主要原因之一,严重血小板减少可能导致消化道出血、颅内出血等,危及患者生命2。此外,国内外均有数据显示,移植相关血小板减少症与患者的结局密切相关。美国一项回顾性研究显示,移植后60天血小板未恢复的患者,与移植后60天血小板恢复的患者相比,1年总存活率更低,1年治疗相关死亡率更高3;国内有报道显示,持续性血小板减少和血小板数量不稳定的患者结局较差4。

虽然造血干细胞移植为广大重症血液肿瘤患者带来了救赎,但血小板减少症仿佛成为了“紧箍咒”,束缚了移植的开展。如何治疗成为学界广泛关注的话题。

困难重重,移植相关血小板减少症治疗亟待破局

长期以来,血小板输注是治疗血小板减少症的常用手段,但其局限性和可能对患者产生的影响限制了临床应用。

若长期进行血小板输注,可能导致铁过载,有研究显示铁过载可影响造血干细胞移植患者的生存并导致多种并发症,且与感染风险增加有关,祛铁治疗则会进一步增加患者治疗负担5。另外需要注意的是,国内血源紧张的局面严重限制了输血,有研究显示我国30/31个省份的中位采血量都低于10万单位6,这也导致门诊用血标准低于指南规定的标准,许多患者处于“一板难求”的困境。在临床方面,国内也缺乏专门针对血小板减少症的指南或者共识,探索新型治疗手段、形成新时代背景下的用药指南显得愈发重要。

探索不止,rhTPO治疗久经实践,未来仍有更多可能惠及更多患者

rhTPO是中国自主研发的、第一个全长糖基化的重组人血小板生成素,目前已被获批用于治疗肿瘤化疗所致的血小板减少症,或ITP紧急用药或二线治疗,在多个血小板减少症领域展示出巨大潜力。中国学者针对该药在移植相关血小板减少症领域进行了诸多探索,多项研究表明移植后早期使用rhTPO可以帮助干细胞植入,加快干细胞成功造血的过程,减少输入血小板、出血和感染;另有研究显示rhTPO可以用来治疗后续血小板植入失败,明显增加导致移植相关血小板减少的血小板和巨核细胞数量,而且非常安全,不会出现呕吐、腹泻等副作用7,8。

rhTPO升板类药物的应用为临床治疗移植相关血小板减少症打开了新思路。减少血小板输注量可缓解国内临床用血紧张的局面,也可帮助患者免受反复输血的困扰。值得注意的是,移植及升板类药物在移植相关血小板减少症领域的应用仍处于探索阶段,期待未来发布更多喜人的研究结果,助力移植领域的发展。

小结

征程永不停息,探索从未止步,移植相关血小板减少症领域仍有诸多问题等待学界解答,如详细的发病机制、标准的诊疗策略等。rhTPO已在移植相关血小板减少症领域初露头角,为该领域带来新型治疗选择,未来将掀起怎样的风浪?又将书写怎样的动人故事?我们拭目以待。

参考文献:

1.韩悦,姚奕芳.造血干细胞移植相关血小板减少的处理[J].临床血液学杂志,2020,33(01):10-12+17.

2.中华医学会血液学分会. 造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识(2021年版) [J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(4) : 276-280.

3.Ramírez, P et al. “Delayed platelet recovery after allogeneic transplantation: a predictor of increased treatment-related mortality and poorer survival.” Bone marrow transplantation vol. 46,7 (2011): 981-6.

4.费洋, 胡晓霞, 陈琪, 等. 异基因造血干细胞移植植入失败的危险因素分析 [J] . 中华血液学杂志,2020,41 (01): 64-68.

5.Malki, Monzr M Al et al. “Iron Overload Is Associated with Delayed Engraftment and Increased Nonrelapse Mortality in Recipients of Umbilical Cord Blood Hematopoietic Cell Transplantation.” Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation vol. 26,9 (2020): 1697-1703.

6. Chen, J et al. “Problems and challenges: development of blood transfusion services in Mainland China within the context of health-care system reform.” Transfusion medicine (Oxford, England) vol. 29,4 (2019): 253-261.

7.杨光忠,高文,王国蓉等.重组人促血小板生成素在多发性骨髓瘤患者自体外周血干细胞移植中的临床应用[J].中国癌症防治杂志,2021,13(04):380-384.

8.Cao, Yigeng et al. “Efficacy of Recombinant Human Thrombopoietin for the Treatment of Secondary Failure of Platelet Recovery After Allogeneic HSCT.” Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis vol. 28 (2022): 10760296211068037.