既往有一些研究显示BMI与全因死亡率之间呈J形关系，曲线最低点在正常体重(BMI 18.5~24.9)，甚至超重(25.0~29.9)的类别中(如：BMI与死亡率的“J”型关系：死亡风险最低的BMI是?)。

        然而，观察性研究的结果，即使是样本量大、设计良好的研究，也可能会受到残余混杂因素和因果倒置的影响。这可能也是解释体重不足者(BMI<18.5)死亡率增加的原因。BMI与全因死亡率到底是什么形状的因果关联，依然是众多研究者感兴趣的点。

        研究这一问题的方法之一是孟德尔随机化，它考虑了疾病结局与可修改风险因素的基因预测值之间的相关性。考虑基因预测值的理由是遗传密码在孕期已经固定，因此不太容易受到混杂因素和因果倒置的影响。

        近日，发表在BMJ上的一项最新研究，运用孟德尔随机化方法，研究了两组前瞻性队列人群中BMI与全因死亡率的潜在因果关联。这两组前瞻性队列人群分别是HUNT研究(Norwegian Nord-Tr?ndelag Health，经过筛选后纳入56，150名参与者)和UK Biobank队列(最终纳入了366，385名参与者)。

        研究方法

        研究人员进行了孟德尔随机化分析，评估了基因预测BMI值(genetically predicted BMI)与死亡结局或疾病发病率之间的相关性。研究人员还进行了非线性孟德尔随机化分析，以估计基因预测BMI值与结局之间相关性的形状。

        本研究的主要结局为全因死亡率。研究人员还进行了预先规定的亚组分析，包括男性和女性，从不吸烟和吸烟者，以及年轻和年长的参与者(风险年龄<65岁和≥65岁)。此外，研究人员还考察了UK Biobank队列中BMI与病因特异性死亡事件(心血管疾病、癌症和其他疾病)和疾病发生(心血管疾病和癌症)之间的相关性。

        研究结果

        与UK Biobank队列中的参与者相比，HUNT研究中的参与者在基线时年龄较小(平均年龄为49.6岁 vs 56.7岁)，BMI略低(26.3vs 27.4)。两个队列中BMI的分布相似，近似于正态分布，不过UK Biobank队列中有更多极度肥胖的参与者。

        HUNT研究比UK Biobank队列的随访时间长(中位随访时间18.5年 vs 7.0年)，死亡人数多(12，015例 vs 10，344例)。HUNT研究参与者中吸烟者的比例高于UK Biobank队列(55.9% vs 46.1%)。

        线性孟德尔随机化分析的结果

        人群中整体BMI每增加1个单位，整体死亡风险增加4%(95%CI， 2%~6%)。在这两个队列中，女性的估计值都大于男性。

        基因预测BMI值每增加1个单位，超重者(BMI 25.0~29.9)的死亡风险增加5%(95%CI， 1%~8%)，肥胖者(BMI ≥30.0)的死亡风险增加9%(95%CI ， 4%~14%);体重不足者(BMI <18.5)的死亡风险下降34%(95%CI， 16% ~48%)，正常偏轻者(BMI 18.5~19.9)的死亡风险下降14%(95%CI， -1%~27%);HUNT研究中的Ptrend=0.05，UK Biobank队列中的Ptrend=0.02。

        非线性孟德尔随机化分析的结果

        HUNT研究与UK Biobank队列的整体结果相似。研究人员观察到了基因预测BMI值与全因死亡风险之间存在着J形关系。这种关系的曲线形状在UK Biobank队列中表现得更为明显——体重不足的参与者，超重或肥胖的参与者的全因死亡风险更高。

        在HUNT研究中，BMI在22~23左右的人群的死亡风险最低，在UK Biobank队列中，BMI在25左右的人群的死亡风险最低。

        亚组分析结果

        在超重或肥胖参与者中，女性中BMI增加带来更大危害的斜率在比男性更明显。

        对于从不吸烟者，剂量-反应关系的形状在这两项研究中都不断上升;未发现体重不足的参与者BMI降低会产生有害影响。对于从不吸烟的人群来说，随着BMI的增加，全因死亡风险上升，这种趋势在HUNT研究中是最明显的。

        对于吸烟者，相关性在两项研究中都表现为J形;体重不足和体重正常偏轻类别的参与者，BMI降低会有明显的有害影响。在HUNT研究中，对于重度肥胖者，较高的BMI并没有增加全因死亡风险，这可能是因为BMI大于35.0的参与者人数较少。

        在按风险年龄分层的分析中，低BMI对死亡率的有害影响在较年轻的参与者中表现得更明显。然而，在65岁之前的死亡中，吸烟者占相当大的比例(HUNT研究为75%，UK Biobank队列为60%)，这就意味着吸烟状态可以解释不同年龄组间剂量-反应关系的形状差异。

        心血管死亡(2，145例死亡)的BMI-死亡率曲线一直上升，超重和肥胖人群中的BMI越高，死亡风险越高;未发现BMI降低对体重不足者会造成显着危害;BMI在21~22之间的参与者，死亡风险最低。

        癌症死亡(6，125例死亡)的BMI-死亡率曲线的斜率较为平坦，没有强有力的证据表明BMI影响任何BMI类别人群的癌症死亡率。

        其他原因死亡组(非心血管、非癌症，1998例死亡)的剂量-反应关系表现出深度弯曲的J形;BMI在23.0~24.0之间，死亡风险最低。其他组的主要死亡原因是呼吸系统疾病(27%);消化系统疾病，包括酒精性肝病(18%);神经系统疾病(15%);以及外部原因死亡，包括自杀(11%)。

        结论

        在两项前瞻性人群队列研究中，孟德尔随机化分析表明，BMI增加将导致全因死亡的整体风险上升。然而，BMI-死亡率曲线的形状与性别、吸烟状况、年龄和死因有关。