2015年美国《肝脏病学》(Hepatology)杂志第61卷第5期发表2篇关于聚乙二醇干扰素与核苷(酸)类药物联合治疗的论文，并发表意大利米兰大学兰佩蒂科(P.Lampertico)教授同期述评“慢性乙型肝炎治疗的皇家婚礼：富国和穷国对聚乙二醇干扰素与核苷(酸)类药物联合治疗的认识”(详见下文“链接”)。该述评对目前我国修订慢性乙型肝炎(CHB)指南具有重要参考价值。为便于读者全面、深入理解该治疗方案，本刊特邀北京大学医学部庄辉院士撰写评论文章，于D1版刊出。

        慢性乙肝治疗的“皇家婚礼”

        慢性乙肝治疗的“皇家婚礼”是指干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(NUC)联合或序贯治疗，主要有以下3种治疗策略。

        IFN和NUC同时开始联合治疗策略

        IFN和NUC同时开始联合治疗策略：两药自始至终联合治疗;或两药开始时联合治疗，尔后NUC单药治疗或IFN单药治疗(图1)。

        至今有7项此类治疗策略的研究报道，结果表明，IFN(PEG-IFN)联合NUC治疗的疗效优于NUC单药治疗，但与IFN(PEG-IFN)单药治疗的对照组无显著差异。在上述研究中，作为NUC的拉米夫定(LAM)或恩替卡韦(ETV)疗程较短，仅为1~2年，因此，难以确切评价其疗效。

        开始时用NUC治疗，尔后加用或换用IFN序贯联合治疗策略

        在NUC全程治疗中，加用IFN治疗;或开始时用NUC治疗、尔后序贯NUC和IFN联合治疗，或换用IFN单药治疗，或IFN和NUC联合治疗一段时间后，再换用IFN单药治疗(图2)。

        国内外已报道8项此类治疗策略研究，结果表明，开始用NUC治疗，尔后加用或换用IFN(PEG-IFN)治疗优于NUC单药治疗，但与IFN(PEG-IFN)单药治疗的对照组无明显差异。在上述研究中，LAM和ETV疗程也相对较短，仅为1~2.5年，且IFN(PEG-IFN)单药治疗停药后未进行较长时期随访，难以确定IFN和NUC联合或序贯治疗的疗效。

        开始时用IFN治疗，尔后加用或换用NUC治疗策略

        在IFN全程治疗中，加用NUC治疗;或开始时用IFN治疗，尔后序贯NUC和IFN联合治疗，或换用NUC单药治疗，或IFN与NUC联合治疗一段时间后，再换用NUC单药治疗(图3)。

        至今共4项应用此策略治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的研究报道，结果表明，开始时用PEG-IFN治疗、尔后加用NUC治疗组的疗效似优于PEG-IFN单药治疗。但我国谢青教授的研究和NEED研究的结果表明，两组疗效相似。另有4项应用此策略治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者的研究表明，开始时用PEG-IFN治疗、尔后加用NUC治疗的疗效与PEG-IFN单药治疗无差异。

        “皇家婚礼”尚须延期推荐

        所有这些研究提示，开始时用NUC治疗、尔后加用或换用IFN治疗的疗效似优于NUC单药治疗，结果令人鼓舞。但开始时用IFN治疗、尔后加用或换用NUC的疗效与IFN单药治疗相似。由于有些研究无IFN单药治疗对照;NUC单药对照组疗程较短;对IFN单药对照组停药后未作较长时期随访，因此，目前对IFN和NUC联合或序贯治疗的疗效是否确实优于单药治疗，尚难定论，仍需作进一步研究。

        ETV和替诺福韦酯(TDF)治疗可长期抑制乙肝病毒复制，对预防慢性乙肝并发症和提高患者的生存率非常成功，获得低的HBsAg水平或HBsAg消失是否确可进一步降低慢性乙肝并发症和提高患者的生存率，尚缺乏循证医学证据。同时，为了增加有限的低HBsAg水平和HBsAg消失患者的比例，需要付出较大代价，如副作用、增加治疗和监测费用等，是否符合成本效益需进一步研究。此外，IFN和NUC如何联合，如何序贯，如何换用或加用，多长疗程，NUC如何选择等也需深入研究。因此正如我国2015年版慢性乙肝防治指南所指出，NUC和IFN联合/序贯方案的疗效及成本效果尚待研究。

        ■链接

        P.Lampertico教授：对聚乙二醇干扰素与核苷(酸)类药物联合治疗的认识

        由于未证实口服核苷(酸)类似物(NUC)与聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)联合治疗的疗效优于单药治疗，因此，目前国际指南未推荐联合治疗。Peg-IFN与NUC联合治疗有不同方案：初治患者一开始即联合治疗(denovo)，或经治患者加用(add-on)或换用(switch-to)药物治疗。联合治疗的目的也不同：(1)提高NUC应答;(2)提高IFN应答。

        基于提高NUC疗效的研究及局限性回顾以提高强效、高基因屏障药物(如ETV和TDF)疗效的研究，其研究的主要问题是停药标准，而不是提高疗效。但仅为减少NUC疗程从数年缩短至几年需要花多少钱?为达到HBsAg水平更快下降，患者愿意面对多少副作用?正在这些只是为缩短NUC疗程的新策略中，有多少是为因报销原则、价格和依从性等目前NUC疗程有问题的国家考虑的?

        基于提高IFN疗效的研究及局限性最近有两项旨在提高病毒学应答率的研究，其中一项为NEED的研究，另一项为初治患者Peg-IFN和NUC联合治疗(denovo)研究。但上述2项研究存在如下问题：①方法学问题，如研究设计欠佳、样本量小、治疗终点欠妥;②该2项研究的目的是为提高停药后持久免疫控制，但联合治疗并未提供较Peg-IFN单药治疗更高的疗效。

        总之，虽然从生物学和临床考虑，缩短NUC疗程的任何新治疗策略均非常欢迎，但重要的是不要忘记，ETV和TDF长期抑制病毒复制对提高患者的生存率非常成功，并不需要达到低的HBsAg水平或HBsAg消失。关键点是：低的HBsAg水平或HBsAg消失不是预防并发症和延长乙肝患者生存所需要的终点。乙肝功能性治愈，其定义是HBsAg消失或停药后达到免疫控制，这确实是非常令人向往的终点，在几年前根本不敢梦想。但根据HBV生活史的生物学考虑，乙肝功能性治愈不易达到。同时，为获得低的HBsAg水平或HBsAg消失，需要支付附加值、副作用、费用和监测的开支，这对于一些患者和/或者一些国家确实费用太高，这些国家未解决的主要紧迫问题是控制病毒复制，而不是发展NUC治疗新的停药原则。