我国2010版《慢性乙型肝炎防治指南》对于经过规范的普通干扰素(IFN)α或聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α治疗无应答的慢性乙型肝炎(CHB)患者的治疗的推荐意见为：“若有治疗指征，可以选用核苷(酸)类药物(NA)再治疗”。但2010版指南对于该类患者的治疗指证、治疗时机和NA药物选择都未给出明确建议。同时，对PEGIFN疗效不佳的患者进一步的处理未涉及。

        关于联合治疗，2010版指南仅在“核苷(酸)类药物耐药的预防和治疗”第三条提到：对合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、肝硬化及高病毒载量患者，宜选用强效低耐药的药物或尽早采用无交叉耐药位点的NA联合治疗。

        核苷(酸)类似物单药治疗部分应答患者序贯或联合PEGIFN的建议

        山东省立医院感染性疾病科 李菲菲 李涛 任万华

       修改建议

        对应用NA达到部分应答患者，序贯PEGIFN或联合PEGIFN可提高乙肝e抗原(HBeAg)血清转换率甚至乙肝表面抗原(HBsAg)血清转换。对于NA治疗后HBsAg定量水平较低者(如HBsAg3000IU/ml甚至IU/ml和HBeAg低水平或阴转的患者定义为NA治疗达到部分应答患者。

        修改依据

        干扰素与NA抗病毒作用机制不同并具有一定的互补性，使得NA经治患者采用干扰素序贯治疗成为近年来CHB治疗领域的重要探索。越来越多的循证医学证据表明，NA换用PEG-IFNα有机会实现更高的治疗目标和降低停药后的复发率。陈(Chen)的一项随机开放的临床研究结果显示，对于恩替卡韦(ETV)治疗96周以上获得病毒学应答但HBeAg仍阳性的患者，给予PEG-IFNα序贯治疗48周，与继续恩替卡韦治疗的患者相比，HBeAg消失率(40.7%对16.7%)、HBeAg血清学转换率(37.0%对13.3%)和HBsAg消失率(7.4%对0)获得显著提高。宁(Ning)等的OSST研究发现：对于ETV长期治疗已实现持续HBVDNA抑制并获得HBeAg消失且HBsAg换用PEGIFNα治疗可获得更高的HBsAg清除率。

        综上，对于经NA治疗后未获得满意应答的患者，序贯PEG-IFNα治疗，不仅可提高HBeAg血清学转换率、降低HBsAg水平，甚至提高HBsAg血清学转换率;但需考虑到序贯治疗费用较高，且NA序贯PEG-IFNα过程中理论上存在病毒学反弹、甚至肝炎暴发的风险，因此该方案的调整应掌握好适用人群。

        干扰素治疗应答不佳患者如何加用或序贯核苷(酸)类药物治疗

        山东省立医院感染病疾病科 李婕 任万华

        修改建议

        建议2015年版慢性乙型肝炎指南对规范干扰素无应答者的治疗推荐意见为：“若有治疗指征，可以选用高效、低耐药的核苷(酸)类药物再治疗”。对PEG-IFN疗效不佳的患者建议，增加：“在IFNα抗病毒治疗过程中，治疗24周时HBsAg定量值与基线比较下降1lgIU/ml或HBsAg水平>20000IU/ml的患者为应答不佳患者，建议联合或换用强效、低耐药核苷(酸)类药物”。

        修改依据

        ①IFNα与NA治疗乙肝病毒(HBV)的靶点和机制不同，前者所致的细胞免疫改变可能会提高机体对后者的应答，两者联合或序贯应用有协同作用，可提高抗病毒治疗的应答率。目前有多种IFN与NA序贯治疗方案正在进行不同阶段的研究，国内外多项研究表明：IFN后序贯NA的治疗的持续病毒应答(SVR)和HBeAg血清学转换率均优于单药治疗组。但现有关于IFN应答不佳的优化治疗主要来源于回顾性的研究结果，尚缺乏随机、大样本、多中心、前瞻性研究证据。②我国《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》推荐以HBsAg定量为指导的应答指导治疗(RGT)策略。在抗病毒治疗过程中，根据治疗早期HBsAg水平动态变化，可将受治者分为应答良好者与应答不佳或无应答者。应答良好定义为治疗24周时HBsAg定量值与基线比较下降>1lgIU/ml，反之，为应答不佳。对PEG-IFN治疗24周时应答不佳者，建议联合或换用NA。③2013年英国国立优质卫生保健研究所指南要求根据治疗24周HBsAg与HBVDNA变化情况判断PEG-IFNα-2a疗效，调整治疗方案。

        干扰素联合核苷(酸)类似物治疗的修改建议

        首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心 谢雯

        修改建议

        在2010版指南中，涉及到联合抗病毒治疗的内容较少，对现在临床上的抗病毒治疗方案缺乏指导意义。由于此前两版指南对联合抗病毒治疗均相对保守，故而我国慢性乙型肝炎(CHB)的干扰素联合核苷(酸)类药物(NA)抗病毒治疗的探索滞后。

        建议修改如下：慢性乙型肝炎患者如有抗病毒治疗指征，且无干扰素治疗禁忌证，希望短期内可停用药物的患者，可以考虑初始干扰素联合核苷(酸)类药物治疗方案。

        修改依据

        马塞林(PatrickMarcellin)等在2014年美国肝病学会(AASLD)年会上报告，国际多中心随机对照研究显示，740例非肝硬化慢性乙型肝炎患者，58.4%系HBeAg(+),平均年龄37岁，74.9%系亚裔，HBV基因分型(A、B、C、D、E-H)分别是8.2%、27.3%、42.3%、20.8%和1.1%，随机按照1：1：1：1比例分组，分别接受TDF+PEG-IFN48周(组A)，TDF+PEG-IFN16周后续以TDF32周(组B),TDF48周(组C),PEG-IFN48周(组D)治疗，48周时分析显示，186例TDF+PEG-IFN治疗48周的组A患者HBsAg阴转率7.5%，余组B、组C、组D的阴转率分别是3.0%，0.0%、2.4%，组间比较具有显著性差异。HBVDNA比例在组A、组B、组C及组D分别是69.2%、71.2%、60.5%及20.8%。HBsAg消失者中73%为基线HBeAg(+)者。研究提示，慢性乙型肝炎患者TDF联合PEG-IFN抗病毒治疗48周,HBsAg阴转率显著高于TDF或PEG-IFN单药抗病毒治疗。且联合治疗组的不良反应发生率未见增加(Hepatology2014：294)。

        此外，我国任红教授及谢青教授等发表的相关文献也支持干扰素联合核苷(酸)类似物治疗患者有更多获益。

        因此，建议对联合抗病毒治疗给予关注，并支持探索，以期获得更多的循证医学证据。