丙肝的流行病学和治疗进展

　　　 北京大学人民医院魏来教授报告，全球约有1.8亿人慢性感染丙肝病毒（HCV），其中，20%～30%发生肝硬化和肝衰竭，2%～5%发生肝细胞癌（HCC）。我国约有1000万HCV感染者，相关HCC年死亡率23.5/10万人。

　　　 对丙肝治疗的研究不断进展，基因1型慢性丙肝患者最初单用普通干扰素（IFN）治疗48周，持续病毒学应答（SVR）率仅为7%～11%，目前应用聚乙二醇干扰素 α（Peg IFN α）加利巴韦林（RBV）联合波赛泼维（BOC）三联治疗，初治和既往治疗失败患者SVR率分别提高至63%～66%和59%～66%，肝病相关死亡和HCC发生率显著降低。

　　　 将HCV治疗指南贯彻到临床实践

　　　 HCV基因型分布随国家或地区而异，我国、韩国和日本等以1b型感染为主。

　　　 治疗目标和治疗终点 各大指南推荐意见相似，如果取得SVR的治疗终点，可显著减少HCV引起的并发症和死亡。

　　　 治疗指征 指南提出根据患者肝脏疾病严重程度进行个体化考虑，对存在显著肝纤维化者应予立即治疗。APASL建议丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常者也应考虑治疗，基因2/3型者无论疾病分期如何，都应考虑治疗；欧洲肝脏研究学会（EASL）指南建议所有代偿期患者都应考虑治疗。

　　　 一线治疗APASL和EASL指南均推荐Peg IFN α加RBV二联治疗为标准治疗，美国肝病学会（AASLD）指南建议基因2/3型患者可应用二联治疗，基因1型的最佳治疗为Peg IFN α加RBV联合BOC或特拉泼维（TVR）三联治疗。

　　　 应答指导治疗（RGT） AASLD指南建议基因2/3型患者可应用二联治疗24周；EASL和APASL指南则建议根据基线时病毒载量及治疗期间病毒应答情况，基因1型和2/3型患者应用二联治疗的疗程分别为24～72周和24～48周。

　　　 AASLD指南建议基因1型患者应采用三联治疗，存在肝硬化的初治患者疗程统一为48周，治疗后复发或部分应答的经治患者可应用RGT策略的三联治疗；APASL建议根据基线时病毒载量以及治疗期间病毒应答情况，基因1型初治患者应用BOC三联治疗24或48周，经治患者治疗48周。

　　　 目前面临的挑战 包括新疗法对初治患者的疗效；亚洲基因1型患者的标准治疗；怎样预测基因1型患者的治疗失败；哪些新方案可用于经治患者；缩短疗程是否影响患者的组织学应答率或复发率等。

　　　 基因1型慢性丙肝患者应用二联治疗的优化

　　　 日本东京武藏野红十字医院泉并木教授报告，对5项大型临床试验的结果分析表明，4792例基因1型HCV患者应用标准剂量的Peg IFN α-2b（佩乐能）加RBV二联治疗48周，SVR率为39%~44%。

　　　 疗效影响因素 非基因1型、基线病毒水平较低、亚裔、IL-28B rs8099917 TT基因型、无纤维化、体重<85 kg、年龄<40岁、女性、治疗前无胰岛素抵抗及脂肪变等为应答良好的预测因素。

　　　 优化治疗 应用RGT策略，将迟发病毒应答、高病毒载量的基因1型初治患者Peg IFN α-2b加RBV二联治疗疗程由48周延长至72周，SVR率可由46.2%提高至67.1%（图1）；优化RBV剂量，保证剂量>10.6 mg/kg；对患者定期随访，加强教育，预防和治疗副作用，力争将停药率降至最低。

图1 高病毒载量基因1型初治患者Peg IFN α-2b加RBV二联治疗疗程由48周延长至72周，可显著提高SVR率
 

　　　 直接抗病毒药物临床研究进展

　　　 泰国玛希隆大学丹瓦迪（Tawasek Tanwandee）副教授报告了直接抗病毒药物（DAA）的研究进展。

　　　 疗效 两项3期临床试验分别纳入初治和既往应用Peg IFN α加RBV二联治疗失败的基因1型患者，联合BOC的三联治疗使初治患者的SVR率由38%提高至60%以上，应用RGT策略将早期应答者的疗程缩短至28周，SVR率仍维持高达96%；既往治疗失败患者的SVR率由21%提高至60%左右，如果治疗8周和12周时HCV RNA检测不出，SVR率高达89%以上。

　　　 如果患者为有利于治疗应答的IL-28B rs12979860 CC基因型，应用RGT策略缩短疗程，初治或既往治疗失败患者的SVR率仍维持在80%左右。即使患者已经发生进展期纤维化或为不利于治疗应答的IL-28B基因型，仍可获得较高的SVR率。另外，基因1b型患者的SVR率优于1a型。

　　　 安全性 BOC三联治疗最常见的不良反应包括疲乏、贫血、恶心、头痛和味觉障碍等，与二联治疗相似。DAA经由CYP3A4/5代谢，因此要注意DAA和其他用药之间可能的相互作用。BOC三联治疗发生贫血时，可减量RBV或应用促红细胞生成素。
　　　 慢性乙肝的流行现状和治疗选择

　　　 台湾大学医学院高嘉宏教授报告，全球有3~4亿慢性HBV感染者，其中75%位于亚太地区，造成严重的卫生和经济负担。

　　　 患者的肝硬化、HCC和肝病相关死亡率与血清HBV DNA水平有关，有效抗病毒治疗可减少疾病进展，目前的两大治疗策略是应用核苷（酸）类似物（NA）长期治疗和应用IFN或有限疗程Peg IFN α治疗。应用IFN治疗实现HBeAg清除，可显著提高患者的生存率，减少肝脏并发症。

　　　 聚乙二醇干扰素在慢性乙肝治疗中的地位

　　　 首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授报告，慢性HBV感染的免疫清除期和再活动期需要积极抗病毒治疗。

　　　 治疗目标 清除HBsAg是治疗追求的终极目标，而获得持续免疫控制是实现终极目标的关键步骤，即HBeAg阳性者达到HBeAg血清学转换或HBeAg阴性者达到HBV DNA持续抑制（<2000 IU/ml），可降低患者的肝硬化和HCC发生率，提高生存率。

　　　 治疗选择 应考虑患者年龄、疾病状态和肝功能、应答的可能性（根据HBV DNA 、ALT水平、HBV基因型等预测）、持续应答的可能性/复发风险、疗程、可能不良事件/并发症及患者个人意愿等。应用有限疗程的Peg IFN α治疗，可获得持续应答，达到HBeAg血清学转换，HBV
DNA<2000 IU/ml，ALT复常，最终有望达到HBV DNA检测不出，HBsAg清除；而应用NA长期治疗往往只能获得维持应答，难以达到HBeAg血清学转换，更难达到HBsAg清除。

　　　 有限疗程Peg IFN α治疗的优势 与持续应用恩替卡韦相比，HBeAg阳性患者应用有限疗程的Peg IFN α治疗可获得更高的HBeAg血清学转换率。Peg IFN α-2b有限疗程结束停药后6个月，HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别为29%和7%；随访3年时，HBeAg应答者有81%维持HBeAg阴性，30%实现HBsAg转阴（图2）；随访长达5年时，患者仍可维持HBeAg清除或血清学转换。
 

图2 HBeAg 阳性慢性乙肝患者Peg IFN α-2b 治疗 HBeAg应答者3年随访情况

　　　 有限疗程的Peg IFN α治疗更适合年轻患者、计划妊娠的女性或不愿接受终身治疗的患者等，且节约医疗成本，更符合成本效益，因此，与NA长期治疗相比，患者更容易坚持有限疗程的Peg IFN α治疗。

　　　 基线疗效预测 HBeAg阳性患者应用Peg IFN α治疗发生HBeAg血清学转换的基线预测因素包括：病毒载量较低、血清ALT较高、HBV基因型A和肝活检显示高活动度积分。如果HBeAg阳性患者为A基因型感染、ALT>2×正常值上限（ULN）或HBV DNA<109 copies/ml，或者为B或C基因型、ALT > 2×ULN且HBV DNA < 109 copies/ml，可首选Peg IFN α治疗。另外，IL28B基因型也与发生HBeAg、HBsAg应答相关，AA基因型的疗效优于AG/GG基因型。

　　　 HBeAg阴性患者应用Peg IFN α治疗发生持续应答的基线预测因素包括：HBV DNA较低、ALT较高、年轻和女性。
应答指导治疗（RGT） 慢性乙肝患者Peg IFN α治疗过程中的HBsAg变化与治疗应答相关，应用RGT策略有助于早期预测应答。

　　　 HBeAg阳性患者治疗12周时HBsAg<1500 IU/ml者停药6个月时，HBeAg血清学转换率高达58%；HBeAg阴性患者治疗期间HBV DNA和HBsAg降低显著者停药6个月时，应答（HBV DNA <104 copies/ml和ALT正常）率更高，治疗期间，对于这些可能产生应答的患者，应鼓励继续坚持Peg IFN α治疗。