我国原发性肝细胞性肝癌(HCC)患者的主要病因是慢性乙型病毒性肝炎,且常常伴有基础肝炎导致的肝硬化。患者死亡的原因除了肿瘤进展外,还有终末期肝病引起的肝功能衰竭。因此,综合考虑患者的肝炎、肝功能状态,进行全面的评估并采取个体化治疗尤为重要。笔者将分别从肝功能良好和肝功能不佳患者的角度,对合并乙肝的HCC患者的治疗进行阐述。
我国原发性肝细胞性肝癌(HCC)患者的主要病因是慢性乙型病毒性肝炎,且常常伴有基础肝炎导致的肝硬化。患者死亡的原因除了肿瘤进展外,还有终末期肝病引起的肝功能衰竭。因此,综合考虑患者的肝炎、肝功能状态,进行全面的评估并采取个体化治疗尤为重要。笔者将分别从肝功能良好和肝功能不佳患者的角度,对合并乙肝的HCC患者的治疗进行阐述。
肝功能良好的患者
随着肝切除技术、围手术期治疗、影像学检查及肝功能评估技术的发展,对于肝功能良好(Child-PughA级)的患者进行手术切除更加安全有效,围手术期并发症发生率已不足5%,5年生存率可以达到50%以上。根据巴塞罗那肝癌分期(BCLC)、美国肝病研究学会(AASLD)以及欧洲肝脏研究学会(EASL)指南,推荐对肝功能为ChildA级、<5cm单发肿瘤或肿瘤<3个且最大直径<3cm的BCLC0~A期患者进行手术切除。但越来越多的研究发现,对部分超BCLC标准的肝功能良好患者(BCLCB~C期)进行手术治疗,与姑息治疗相比其总生存显著占优。因此,对于这部分HCC患者,有选择地积极外科手术治疗应该是一种明智的选择,且事实证明在肝硬化基础上施行局限性非解剖性切除仍是安全可行的。
对于<3cm的肿瘤,射频消融(RFA)也可取得较好的效果,多项前瞻性研究证实了其在长期生存上的优势,但在局部复发率上,仍不及手术切除。
值得注意的是,HCC手术切除后复发率仍然较高,约有2/3的患者会在5年内出现肝内复发,究其原因,是伴有乙肝病毒(HBV)感染的HCC患者往往有肝硬化的基础,肝癌再生的“土壤”并没有消除。因此建议HCC术后患者长期服用抗病毒药物减缓肝脏纤维化的发展。
对于肝功能良好的BCLCB~C期患者,EASL和AASLD指南均推荐肝动脉栓塞化疗(TACE)。TACE也是我国无法手术切除的肝癌患者的主要治疗方法。较之保守治疗,TACE能延长部分患者生存,但并不能完全消灭肿瘤细胞,残存肿瘤细胞仍能迅速增殖,故只是一种姑息疗法,往往须联合其他方式使患者获益最大。
对于没有肝外转移、不可切除的HCC患者,若肝功能和一般状况良好,索拉菲尼联合TACE可使患者获益最大化,但目前仍须大样本临床试验证实。而对于存在肝外转移的终末期HCC患者,索拉菲尼仍然是目前证据最为明确的系统治疗药物。需要注意的是,化疗药物本身存在肝脏毒性,长期大剂量化疗不可避免地会加重本身基础肝硬化的肝脏的损伤程度,导致肝衰竭的发生。因此使用系统治疗药物须重视肝脏功能的复查与保护,严格把握适应证并根据情况及时停药。
肝功能不佳的患者
Child-PughB~C级患者基础肝功能不佳,进行肝切除风险极高,因此直接进行手术被认为是这部分患者的禁忌。临床上对于这部分患者,通常先进行保肝治疗,包括抗病毒治疗、人血白蛋白、冰冻血浆以及异甘草酸镁等保肝药物。部分患者可以转化为Child-PughA级,然后进行手术治疗。这部分患者基础肝功能不佳,术后出现肝衰竭风险极高,故需要综合肿瘤负荷及残余肝脏体积等谨慎选择,术后仍须密切关注肝功能状态并进行积极的保肝治疗。TACE或靶向药物治疗也需要有较好的肝功能状态,因此对于不可切除且肝功能不佳的患者,首先应将肝脏功能调整至ChildA级后再选择进行TACE或者系统药物治疗。
若患者乙肝肝硬化较重,且肿瘤情况符合米兰(Milan)标准(<5cm单发肿瘤,2~3个多发肿瘤且最大肿瘤<3cm),除手术切除外,肝移植也是最佳选择。根据2011年版《原发性肝癌诊疗规范》建议,对于局限性肝癌,若患者不伴有肝硬化,则应首选肝切除;若合并肝硬化,肝功能失代偿(Child-PughC级),且符合移植条件,应首选肝移植。目前有一些扩大标准如上海复旦标准,但尚未获得高级别的循证医学证据。还有研究表明,乙肝相关HCC肝移植患者术后HBV再感染是影响其长期存活的主要因素,术前应用抗乙肝病毒药物使血液中HBVDNA处于检测不到的水平,并在术中使用高效价人乙肝免疫球蛋白,术后联合应用核苷(酸)类似物(NA),保持乙肝表面抗体(HBsAb)水平>100~150IU/L,可达到长期有效预防HBV感染、防止乙肝复发的目的。但对于有严重肝功能衰竭的患者或是打算进行手术、TACE、药物治疗的肝功能不佳患者,保肝治疗失败后,无论抗病毒治疗反应如何都应优先考虑进行肝移植。因此,应根据患者具体情况综合评价,制定治疗方案。
对于所谓的“终末期”HCC(BCLCD期)患者的姑息治疗包括放疗、中医药及其他对症支持治疗。近年来,调强适形放疗(IMRT)的发展成熟为许多肝外转移病灶的治疗提供了机会,但对于原发病灶的放疗,由于肝功能损伤大,疗效尚缺乏高级别的临床证据。另有研究认为部分中医药有助于减少系统治疗毒性,调整肝脏功能,改善肝癌患者的相关症状,提高患者生存,可能在将来成为一种肝癌治疗的辅助手段。对症治疗方法包括保肝、利胆、纠正低蛋白和控制腹水、防治上消化道出血等并发症。
总之,对于合并HBV感染的HCC患者,治疗手段有很多。但由于本身存在肝癌和慢性乙肝两种疾病,在治疗过程中除了对肿瘤进行细致评估外,也必须兼顾基础肝功能情况和身体状况甚至社会经济因素,使患者获益最大化。
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