基于美国药物性肝损伤网络，将继续探索疾病诊断和管理方法

        访美国DILIN主席、北卡罗莱纳大学药物安全科学研究所主任保罗·沃特金斯(PaulWatkins)教授

保罗·沃特金斯(PaulWatkins) 教授

        6月，《胃肠病学》(Gastroenterology)杂志发表了基于美国药物性肝损伤网络(US-DILIN)数据库的前瞻性研究(详见D1版)，该研究总结了899例药物性肝损伤患者的特点及预后，是迄今为止纳入分析的最大DILI患者人群。为此，我们特别连线该研究团队负责人、美国DILIN主席PaulWatkins教授，就DILI研究现状和发展方向等话题进行采访。

        DILI患者临床特征美国DILIN始建于2004年，为除对乙酰氨基酚之外药物引发肝损伤患者的登记系统和组织库。此研究描述了登记系统中被明确评估伴有DILI的前899例患者的临床特征。这是迄今为止纳入分析的最大DILI患者人群。

        尽管大部分DILI患者都将恢复，但约有1/6的患者将在停用所涉药物后6个月内继续存在肝损伤。对于临床医生，这是一项重要的观察结果。由于既往临床医生在发现类似现象(在停用所涉药物后6个月内继续存在肝损伤)后，往往会假定患者存在其他导致肝损伤的原因，并开始不必要评估。

        研究亦提示，约1/10的DILI患者将死亡或接受肝移植，向临床医生提示了DILI的潜在严重性。对于既往存在病毒性肝炎等肝脏疾病的的患者，DILI病情更为严重，并可使死亡或肝移植率显著升高。另一项重要观察结果是少数药物(米诺环素和呋喃妥因)甚至可在应用1年后引发DILI，可能原因是患者通常间断服用此类药物或某些患者存在易感因素的变化。

        基于DILIN的未来研究计划DILIN将继续监测美国DILI病因变化。例如，目前约20%的DILI患者病因为草药和膳食补充剂，而在DILIN建立的首个5年内纳入的可归咎于草药和膳食补充剂的DILI病例不足10%。

        DILIN还将继续在患者中确定遗传易感因素，但截至目前结果多少有些令人失望。因此，DILIN目前正在DILI事件期间采集多次血样，以帮助发现和确认新型非基因血液检测方法(生物标志物)，以改善DILI诊断和管理。

        中美学者在DILI领域的合作方向我认为在DILI患者中寻找遗传和非遗传生物标志物为重要研究领域之一，美国和中国DILIN应在此方面进行合作。

        在DILI治疗领域的临床研究，中国已处于领先地位，并将继续发挥重要作用。而在美国，此类试验难以实施，原因在于目前无制药公司为此目的研发药物。

        最后，鉴于草药应用日趋频繁，中国学者可以率先开展该领域的基础和临床研究，美国DILIN也渴望能就此与中国DILIN展开合作。

       积极开展前瞻研究，更好认知药物性肝损伤

       上海交通大学医学院附属仁济医院 茅益民

 茅益民 教授

        复杂的药物种类、可能导致的不同肝损伤类型和人群的异质性，决定了针对药物性肝损伤(DILI)的研究充满挑战。

        尽管全球范围内探寻DILI生物标志物的研究方兴未艾并取得一定进展，但迄今为止，尚未发现特异性的DILI诊断标志物，了解到的遗传和非遗传背景相关的风险因素，仅发现与某些特定药物相关，而无法解释所有药物引起的DILI。更何况，目前的研究进展与其真正转化成为临床实践(疾病预测、诊断和评估)尚有距离。因此，在人群中预测不同药物导致的DILI或严重DILI的发生，并判断其预后，仍是临床棘手问题。

        今年6月，发表于Gastroenterology的来自美国药物性肝损伤协作网络(US-DILIN)开展的一项前瞻性研究，解答了几个关键的临床问题：①与无肝病基础DILI患者相比，原先存在肝病基础的DILI患者肝损伤有更为严重的趋势(但无统计学差异，P=0.09)，而且死亡率显著增高(16%对5.2%，P<0.001);②存在肝病基础的DILI患者，阿奇霉素占较高比例;③短潜伏期(<7天)和长潜伏期(>365天)DILI患者的临床结局并无差异;④65岁以上的年老患者更易发生胆汁淤积型损伤，但死亡率和需接受肝移植治疗的比率却与65岁以下年轻患者无差异;⑤伴有严重皮肤反应的DILI患者死亡风险更高。

        这项包括了899例患者的研究是DILI领域迄今样本量最大的前瞻性研究，对我们更好地了解有肝病基础、不同潜伏期、年老和伴随皮肤反应DILI患者的可疑药物、临床特点、预后等提供了重要有价值的信息，对指导临床实践具有重大的意义。

        但应该注意到，这项研究为一队列研究，尽管总体样本量较大，但针对上述每一因素的数据分析仍缺乏充足样本量的对照，而且涉及的导致肝损伤的可疑药物较多，缺乏均一性。因此，对其结果的解读和外推仍应谨慎。

        值得一提的是，这项大规模前瞻性研究的开展，得益于10年前US-DILIN启动的DILI注册和生物样本库构建打下的扎实基础。因此，举全国之力，构建DILI临床信息和样本相匹配的标准化资源库，对开展DILI领域的研究具有重要战略意义。

        值得庆幸的是，国内学者也早已关注到DILI资源库构建的重要性，在科技部“十二五”重大专项的支持下，已完成了以Hepatox网络平台(www.hepatox.org)为基础的中国DILI数据库和样本库的构建，目前基于此平台开展的DILI干预性研究取得一些成果并获得了国际的关注。而且，包括全国31个省市超过200家综合性医院参与的中国大陆综合性医院DILI流行病学及诊疗现况的回顾性研究正在顺利开展，预计2015年我国还将开展一系列的DILI前瞻性研究。期待更多针对DILI的研究能为我们打开了解DILI之门。