6月，《胃肠病学》(Gastroenterology)杂志刊发了两篇有关药物性肝损伤(DILI)的最新研究成果，一项为基于美国药物性肝损伤网络(US-DILIN)数据库的前瞻性研究，回答了DILI领域的几个关键临床问题，是该领域迄今样本量最大的前瞻性研究;另一项研究则回顾性研究了药物性急性肝衰竭(ALF)的发病率。

        本刊编辑整理研究主要结果和同期专家述评，并特邀了研究者之一、US-DILIN主席教授保罗?沃特金斯(PaulWatkins)以及中国药物性肝损伤网络(HepaTox)主要负责人、上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授介绍DILI研究现状和未来研究方向，以及中美就该领域可以深入合作的内容。内容详见D1~D2版。

        研究1：899例药物性肝损伤患者的特点及预后――美国药物性肝损伤网络(DILIN)前瞻性研究

      该研究显示，有基础肝脏疾病或伴发严重皮肤反应者的药物性肝损伤(DILI)死亡率显著高于无上述情况者。阿奇霉素与慢性肝病患者中DILI发生率高之间的相关性尚需证实。老龄及潜伏期长短则与DILI死亡率不相关。论文发表于《胃肠病学》(Gastroenterology2015，148:1340)杂志6月刊。

        此项观察性纵向研究纳入2004-2013年间的疑似DILI患者，随访6个月或更长，系统评估患者DILI的其他病因、诱因及严重程度。

        结果为，纳入的1257例疑似DILI患者中，1091例患者进行了因果关系评价，其中899例患者为明确、极有可能或很有可能的DILI。

        10%的患者死亡或接受肝移植，17%存在慢性肝损伤。89例(10%)患者有基础肝病，其DILI的严重程度较无基础肝病者更为严重(差异无统计学意义，P=0.09)，死亡率明显升高(16%对5.2%，P);阿奇霉素的使用比例更高(6.7%对1.5%，P=0.006)。

        41例潜伏期≤7天的DILI主要由抗菌药物(71%)引起，60例潜伏期>365天的DILI最常见的2个原因为呋喃妥因(25%)或米诺环素(17%)。DILI潜伏期的长与短在患者预后方面无差异。

        与65岁以下者相比，≥65岁(n=149)者更可能出现胆汁淤积性损伤，死亡率及肝移植率无差异。9例(1%)患者存在严重皮肤反应，相关药物包括拉莫三嗪、阿奇霉素、卡马西平、莫西沙星、头孢氨苄、双氯芬酸和呋喃妥因;其中4例患者死亡。

        ■专家评论

        德国法兰克福歌德大学教学医院特施克(Teschke)和西班牙圣女维多利亚大学医院安德雷德(Andrade)在同期述评中指出，DILIN队列研究最有临床意义的结果为，有基础肝病的患者DILI死亡率明显高于无基础肝病者。这提示其他共患病或在此种不良预后中起作用。实际上，有基础肝病如丙肝及非酒精性脂肪性肝病患者的188bet在线平台网址 患病率高，因此，DILI导致已发生病变的肝脏进一步恶化的机制尚无定论。

        在899例DILI患者中，17%存在慢性肝损伤;但目前对于DILI中的“慢性化”的定义存在争论。与DILIN研究者所使用的6个月期限相比，近期提议使用的DILI发生后肝功能异常持续1年似乎更为实际，因为不相关的可逆性病因可能会在更长的时间中被消除。

        研究2：具有人群代表性的药物性急性肝衰竭发病率――一项DILI回顾性研究

       一项美国研究显示，药物性急性肝衰竭(ALF)很罕见，其最常见的病因为非处方类药物和饮食/中草药添加成分。论文发表于《胃肠病学》(Gastroenterology2015;148:1353)6月刊。

        此项回顾性队列研究所纳入的数据来自北加利福尼亚凯撒永久(KPNC)医疗系统，包括2004年1月1日至2010年12月31日该系统中所有18岁以上、患病及住院6个月或更长时间的潜在ALF患者。

        研究主要结果为，经肝脏科医生回顾所有KPNC患者包含住院诊断和提示存在潜在ALF的实验室检查在内的病历记录后，所确定的药物性ALF(无潜在慢性肝病，出现凝血障碍和肝性脑病)。

        结果为，5484224例患者中，669例患者的住院诊断和实验室检查提示潜在ALF。回顾病历记录后，62例(9.3%)为明确或可能的ALF，32例(51.6%)有药物性病因(27例明确，5例可能)。32例事件中，对乙酰氨基酚相关者18例(56.3%)、饮食/中草药添加剂相关者6例(18.8%)，抗菌药物相关者2例(6.3%)、多种药物相关者6例(18.8%)。1例对乙酰氨基酚相关ALF患者和3例非对乙酰氨基酚患者死亡(5.6%对21.4%)。

        总体上，6例(18.8%)患者接受肝移植，22例(68.8%)患者未接受肝移植而出院。任一类明确的药物性ALF和对乙酰氨基酚相关ALF的发病率分别为1.61例/1000000人-年和1.02例/1000000人-年。

        ■专家评论

        Teschke和Andrade指出，该研究尽管为填补重症DILI发病率方面的空缺提供重要证据，但因其为回顾性研究以及使用ICD-9编码(统计时正确率低)，识别DILI的特异性和敏感性低。另外，虽然对于ALF病因的确定是由≥2名肝病学专家进行独立判定，但当病历记录和实验室随访数据不完整时，回顾性因果评估十分困难。