幼儿急性肝功能衰竭是一种罕见但威胁生命的疾病。它进程通常极为迅速，例如在患儿发烧时。然而有一半左右的患儿的病因仍然还未知。最近由慕尼黑工业大学（TUM），亥姆霍兹慕尼黑和海德堡大学医院领导的一个国际合作研究项目中，研究人员利用全基因组测序技术揭示了一个特定的基因突变，影响了细胞的运输过程，从而导致该疾病的发生发展。

　　根据欧盟的资料，如急性肝功能衰竭这类的疾病是被归类为罕见疾病(10，000人中影响少于5人）。然而，尽管病人数量低，对罕见疾病的研究在近年来一直呈上升趋势。这种现象的原因可解释为: 许多这类疾病有基因遗传方面的原因，而研究人员可以精确定位。研究成果还可以提供健康人代谢过程的新见解，或作为疾病模型等等。

使用测序分析来确定遗传缺陷

　　Georg Hoffmann教授在海德堡儿科医院工作20年，专门照顾治疗从小开始遭受复发性急性肝功能衰竭的病人。病情发展的相似性使他怀疑这个病可能有一个常见的病因。Tobias Haack博士和Holger Prokisch博士在人类遗传学研究所检查研究了四个承受反复发作，发烧相关的肝功能衰竭的患儿，企图找出一个遗传上的原因。“在研究中，我们最初的重点是在这些孩子身上找到遗传相似性，来判断可能的原因。”Haack博士说道。

　　研究人员利用外显子组测序做到这一点。外显子测序涉及测序病人DNA中所有能够编码蛋白质的集合。他们还研究了关系密切的DNA家族成员。在多个情况下，他们分析发现了一个特定的基因突变。“我们在总共11名患儿中找到了NBAS基因突变。这是第一次确定该基因和肝病之间相关联。这一发现对研究其他疾病提供有趣的参考信息。“Prokisch博士说道。

突变扰乱运输过程

　　研究人员敏锐地发现了这些突变究竟如何影响细胞过程。做到这一点，他们进行了许多分子生物实验。当突变的基因NBAS存在时，只能产生少量NBAS蛋白质。NBAS在正常情况下参与蛋白质包裹到囊泡，并从一个细胞运送到另一个细胞的运输过程。“我们能够证明错误的蛋白质更容易受到热量的影响。这意味着当一个人发烧时，就只有较少的蛋白质协调运输过程。这在急性情况下，将对肝脏的代谢过程产生负面影响。”Prokisch阐述道

　　研究人员的主要目的是提高罕见病的诊断，如儿童急性肝功能衰竭，并为针对性的治疗展开铺垫。Haack认为，研究结果为新治疗的制定给出一个重要的出发点：“当一个孩子患有发热引发肝功能衰竭时，我们可以具体针对NBAS的基因来治疗。”

　　Hoffman教授补充说道：“多年来，我们已经能够凭经验开发使用特异性药物，以及糖和脂肪注射疗法。这些可以在患者被诊断后立即给药一次。现在，我们可以使用最新的研究结果，进一步提高我们的治疗方案。”

　　doi：10.1016/j.ajhg.2015.05.009

　　PMC

　　PMID

Biallelic Mutations in NBAS Cause Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy

　　T. B. Haack, C. Staufner et al.

Abstract

　　Acute liver failure (ALF) in infancy and childhood is a life-threatening emergency. Few conditions are known to cause recurrent acute liver failure (RALF), and in about 50% of cases, the underlying molecular cause remains unresolved. Exome sequencing in five unrelated individuals with fever-dependent RALF revealed biallelic mutations in NBAS. Subsequent Sanger sequencing of NBAS in 15 additional unrelated individuals with RALF or ALF identified compound heterozygous mutations in an additional six individuals from five families. Immunoblot analysis of mutant fibroblasts showed reduced protein levels of NBAS and its proposed interaction partner p31, both involved in retrograde transport between endoplasmic reticulum and Golgi. We recommend NBAS analysis in individuals with acute infantile liver failure, especially if triggered by fever.