2015年3月12日，亚太肝脏研究学会(APASL)慢性乙型肝炎(CHB)指南更新征询稿在APASL大会上公布，新版指南分层描述了CHB的治疗终点，强调停药后持久应答是更高追求，同时推荐聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)作为实现这一终点的一线治疗药物。APASL指南的更新迅速受到肝病与感染病学界的关注，2015年3月21日，上海罗氏制药有限公司紧随APASL步伐，在重庆隆重召开“一生一试”欣峰会，邀请国内知名专家、学者与300余位临床医生共同分享APASL指南的更新信息及相关CHB诊疗进展，同时结合临床难点、热点问题开展热烈讨论。专家们普遍认可PEG-IFN是有限疗程实现停药后持久应答的一线治疗方案，不论初治还是核苷(酸)类似物(NUC)经治患者都应尝试PEG-IFN治疗，争取获得停药后持久应答。

        大会中，北京大学医学部庄辉院士引用最新的世界卫生组织(WHO)权威数据重申CHB对我国健康卫生事业的严重危害：我国目前约有9300万乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)慢性携带者，占全国人口7.18%，其中CHB患者约3000万;更值得关注的是，5~9岁儿童乙型肝炎病毒(HBV)感染率超过8%。这意味着在未来的较长时间内，CHB的防治工作形势依然严峻。2013版英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)CHB指南的药物经济学分析结果显示，PEG-IFN有限疗程可实现较高的停药后持久应答率，作为应答指导治疗(RGT)策略指导下的初始治疗方案性价比最高。OSST研究、NEWSWITCH研究等提示，NUC与PEG-IFN联合或序贯治疗有望获得更佳疗效，这些循证证据为解决CHB治疗难题提供了新的思路，是APASL指南更新的重要基础。

        PEG-IFN是停药后持久应答的一线治疗方案

        CHB治疗应追求停药后持久应答的更高目标

        APASL指南明确强调，停药后持久应答为CHB治疗的更高目标，并将抗病毒治疗的终点分为3个层次。①对于乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性与HBeAg阴性患者，理想终点是停药后持久的HBsAg清除，伴或不伴HBsAg血清学转换;②对于HBeAg阳性患者，停药后持久的病毒学应答与HBeAg血清学转换是满意的终点;对于HBeAg阴性患者，停药后持久的病毒学应答是满意的终点;③如无法获得停药后持久应答，抗病毒治疗期间持续的病毒学缓解(HBVDNA检测不到)是下一个可接受的终点(图1)。

图1  2015APASL 指南对CHB治疗终点分层的定义及对治疗决策的推荐

        这是APASL指南的一项重要更新，反映了CHB治疗理念的进步，是以近年来CHB诊疗的快速发展为基础的。在本届欣峰会上，复旦大学附属华山医院张文宏教授与北京大学第一医院王贵强教授从CHB自然史入手介绍了相关问题的进展情况。

        越来越多研究证实，CHB是免疫介导的疾病，免疫控制是治疗关键。CHB自然史研究的结果提示，获得免疫控制者肝硬化、肝癌(HCC)等风险最低。对于临床治疗而言，获得免疫控制意味着停药后宿主免疫可继续发挥作用，表现为停药后持久应答，不复发。因此有专家将免疫控制称为“功能性治愈”。

        CHB免疫控制的临床指标包括停药后持久的病毒学与生化学应答及停药后持久的HBeAg血清学转换与HBsAg清除或转换。HBeAg与HBsAg释放抑制自发性与获得性免疫，HBeAg血清学转换与HBsAg定量水平降低/清除是免疫调节的重要的结局指标，持久的HBeAg血清学转换与HBsAg清除是CHB自然史的理想结局，因此被APASL指南更新推荐为满意与理想的治疗终点。临床研究结果显示，相比治疗期间HBVDNA抑制，持久的HBeAg血清学转换与HBsAg清除者的HCC发生率明显降低。PEG-IFN实现停药后持久应答的一线地位明确

        利用目前的抗病毒药实现更好的疗效是CHB治疗决策的基本原则。何种药物在实现停药后持久免疫控制方面具有优势?

        丘(Cho)等的研究结果显示，相比自发性免疫控制的CHB患者，NUC治疗获得持续病毒学应答者(HBVDNA<2000IU/ml)仍具有较高的HCC发生风险(图2A);郭(Kuo)等的研究提示，NUC治疗HBeAg血清学转换者的HBV复发风险仍高于自发性HBeAg血清学转换者(图2B)。这些研究结果证实，单纯HBV抑制与宿主免疫控制的获益存在差异。

图2  NUC治疗持续应答者疾病进展风险仍较高

        同时，诸多研究已经证实，NUC难以实现免疫控制，停药后复发率较高。一些研究分析了NUC停药复发的影响因素，索内特(Sohnet)等的研究纳入95例拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)和克拉夫定(clevudine)治疗的CHB患者，观察NUC停药后的复发率与影响因素。结果显示，停药后总体复发率为87.1%，并且复发与治疗前HBeAg状态、治疗药物均无关(图3)。金(Kim)等在5409例接受LAM或ETV治疗的CHB患者中开展的研究同样评估了NUC停药后复发影响因素，研究发现，NUC治疗HBsAg清除者停药后应答持久，但HBsAg年清除率仅0.33%。

图3  NUC停药复发与HBeAg状态、药物无关

        相比NUC，长效干扰素PEG-IFN具有抗病毒与免疫调节双重作用，这类药物本身具有天然免疫作用，同时可刺激获得性免疫答复增强，通过增强免疫正调控与抑制免疫负调控，压缩CHB自然史过程，实现免疫控制。布鲁内托(Brunetto)等的综述指出，具有停药后数年随访数据的证据显示，干扰素具有使CHB患者成为非活动性HBsAg携带者(HBsAg清除/血清学转换)的疗效。

        中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授介绍，APASL指南对CHB治疗决策的推荐如下。①当治疗旨在通过有限疗程实现停药后持久应答时，相比NUC需长期治疗，PEG-IFN更适合作为一线治疗;②对于HBeAg阳性患者，48周PEG-IFN治疗被推荐作为实现HBeAg血清学转换的最佳机会;而对于HBeAg阴性患者，48周PEG-IFN治疗同样为实现停药后持久应答提供机会(图1)。

        PEG-IFN联合NUC是有前景的治疗方案

        中国人民解放军302医院张鸿飞教授立足于我国的CHB治疗特点，强调以PEG-IFN为基础的单药或联合治疗是解决CHB治疗难题的关键。经过近10年的争论，PEG-IFN联合NUC治疗在近年来得到了越来越多的支持与肯定。尤其2014年ARES研究的结果证实，PEG-IFN联合NUC能实现较高的HBsAg清除率。

        马塞兰(Marcellin)等开展了一项全球、随机、对照的开放性研究，是首个以HBsAg为研究终点的大规模联合治疗研究。770例HBeAg阳性且HBVDNA≥20000IU/ml或HBeAg阴性且HBVDNA≥2000IU/ml的CHB患者被纳入研究，所有患者随机接受PEG-IFNα-2a联合替诺福韦(TDF)治疗48周、PEG-IFNα-2a联合TDF治疗16周后继续TDF治疗至48周、TDF单药或PEG-IFNα-2a单药治疗48周。研究主要终点为72周HBsAg清除率。研究结果显示，PEG-IFNα-2a联合TDF治疗48周组患者72周的HBsAg清除率为9%(图4)。

图4  72周HBsAg清除累计发生率

        基于这些证据结果的积累，2015APASL指南更新认为PEG-IFN与NUC初始联合治疗方案是安全的，其治疗结果具有前景(图1)。

        APASL提出NUC经治患者治疗新观点

        PEG-IFN是实现CHB更高治疗目标的抗病毒药物，但我国的临床现状是，CHB患者中正在接受NUC治疗者比例较大，因而大部分需长期甚至终身治疗。

        鉴于PEG-IFN治疗CHB在实现停药后持久免疫控制方面的优势，采用PEG-IFN治疗NUC经治患者被认为有望帮助患者缩短疗程、实现安全停药。越来越多的临床研究正在反复不断验证这一假设。基于证据的积累，2015APASL指南首度肯定了PEG-IFN治疗NUC经治患者的获益，认为在NUC治疗病毒载量降低后加用PEG-IFN治疗具有前景(图1)。

        实际上，我国学者在这一治疗策略的探索方面已走在世界的前列。首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授和重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授介绍，2011年两项大规模研究OSST与NEWSWITCH研究就已启动，旨在评估PEG-IFN治疗NUC经治患者的疗效。这两项研究是目前全球范围内针对NUC经治患者的主要研究，其结果一方面证实了PEG-IFN治疗NUC经治患者可有效提高HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率;另外一方面也明确了PEG-IFN治疗NUC经治患者的优势人群，给临床治疗提供了更明确的指导。

        2014年，以HBsAg清除为终点的NEWSWITH研究48周的结果发表，该研究结果显示，PEG-IFNα-2a治疗NUC经治[ETV、LAM、阿德福韦酯(ADV)]未达到满意终点的患者，48周HBsAg定量<1000IU/ml、<100IU/ml、<10IU/ml和HBsAg清除的患者比例分别为65.7%、46.5%、25.7%和16.5%，尤其是部分优势患者，即PEG-IFNα-2a治疗前HBVDNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量低水平(<1500IU/ml)者，接受PEG-IFNα-2a治疗48周HBsAg清除率可达31.2%。同时，研究还发现综合基线与24周HBsAg水平可改善对PEG-IFNα-2a治疗NUC经治患者的HBsAg清除的预测(图5)。

        PEG-IFN治疗NUC经治患者的疗效已获得认可，不过正如APASL指南所描述的，这一治疗方案尚需深入评估，特别是在临床用药策略方面，例如是该加用联合还是序贯联合、如何实现经治患者的RGT策略等问题，都还有待更具体指导。

        基于迫切的治疗需求，我国专家已组成专门的专家组，致力于整理、分析目前的临床研究结果与实践经验，预计将于2015年形成干扰素治疗NUC经治患者的专家共识，为临床实践提供更多实用性指导。

        在本届欣峰会上，“中青年论坛”首度亮相。这一平台是为中青年专家展示研究成果、交流学术思想的专业平台。本次会议中5位教授口头汇报了他们的研究成果，20余位专家提交了大会壁报。这些来自临床一线的研究是对亟待解决的临床问题的积极探索，带来了令人鼓舞的结果，将为多中心、大规模的研究打下了坚实的基础。

        总之，与会专家围绕2015APASL指南更新的要点与PEG-IFN治疗CHB的最新研究结果，通过充分的讨论，明确了在当前的治疗条件下，PEG-IFN是实现CHB停药后持久应答的一线治疗药物，同时还可帮助NUC经治患者缩短疗程，实现安全停药，在临床中帮助更多患者摆脱疾病困扰。