随着临床研究的不断进展、治疗理念和策略的不断更新，特别是直接抗病毒药物（direct一acting antiviral agents，DAA）的临床应用，丙型肝炎的治疗正在快速发展。因此，2014年韩国肝病学会（KASL）成立了由9名肝病专家组成的起草委员会，以循证医学和权威专家系统综述为基础，修订了韩国丙型肝炎管理的临床应用指南，并发表在Clinical and Molecular Hepatology。本文根据《KASL临床应用指南：丙型肝炎的管理》，并比较我国慢性丙型肝炎防治指南、2012年美国及2014年欧洲肝病学会（EASL）丙型肝炎治疗管理，围绕临床上关键的9个方面进行阐述。

　　1 丙型肝炎的流行病学和自然史

　　HCV是导致急性和慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要原因之一，由于目前还没有有效的丙型肝炎疫苗，所以认识丙型肝炎的流行病学和预防策略对阻断HCV感染是非常重要的。全球HCV感染率2.8％。在我国，HCV感染率为3.2％；在韩国，HCV感染率为1.7％,献血者HCV感染率为0.34％。从2005年2月起，由于对捐献的血液HCV RNA检测，降低了输血相关的HCV感染的风险。

　　HCV感染的高危人群包括：有静脉吸毒（intravenous drug use，IVDU）史的人群、接受血液透析的患者、HIV感染者血友病和麻风病患者。对于高危人群建议行常规HCV感染筛查。HCV主要传播途径包括：输注污染的血液或血液制品、器官移植、IVDU、不安全的注射或医疗卫生、被受污染的注射器或针头刺伤、HCV感染者的性接触或母婴垂直传播。HCV感染几个独立的危险因素包括IVDU、针刺伤、1995年之前进行过输血、纹身和年龄。直到1991年，输血传播是感染的主要途径，但由于引入HCV感染的筛查试验，经血感染的可能性已经变得极低。近年来在发达国家，如美国或欧洲，HCV传播的最重要的途径是IVDU。几乎没有证据表明慢性HCV感染的异性恋者与单一的性伴侣长期性关系能够导致HCV的传播。然而，有多名性伴侣和不安全性行为，包括肛交、性伴随创伤、携带其他性传播疾病，例如HIV，或同性恋者会让传染的风险增高。因此专家不建议夫妇中使用保护措施。然而，如果有多个性伴侣，建议使用避孕套。HCV母婴传播率为1％-6.2％。在女性婴儿、HIV阳性的母亲、高载量HCVRNA母亲中，母婴传播的危险性增加。剖宫产不是HCV传播的预防性方法，并经哺乳喂养的传播率是非常低的。因此没有必要限制哺乳，除非乳头受伤或流血。

　　20％-50％的急性丙型肝炎患者可以自发清除HCV。自发清除的因素包括黄疸、女性、低病毒载量、感染途径、基因型3、遗传因素如白细胞介素（IL）28B。急性丙型肝炎一旦转为慢性肝炎，就会成为不可逆的肝损伤，从而导致肝硬化及肝癌。大部分（60％-80％）慢性肝炎的患者没有症状，约60％～70％的慢性丙型肝炎（CHC）患者表现慢性肝炎合并恒定或间歇性的ALT升高。约15%-56%的慢性肝炎患者经过20-25年发展为肝硬化。在这些肝硬化的患者中，肝癌的年发病率为1％-4.9％，年总病死率为2％-4％。持续的管理和肝硬化及肝癌的监测对于CMC患者是必要的。影响疾病进展的因素包括感染的时间长短、感染的年龄（≥40岁）、男性、饮酒、合并其他病毒（HAV、HBV、HIV）感染、胰岛素抵抗、肥胖、免疫抑制患者、器官移植者、ALT升高或IL-28B。CMC诊断时肝纤维化的病理分期是发展成肝硬化的最重要预测因素。第1阶段肝纤维化15年后肝硬化的发病率为10％-30％，而第3阶段肝纤维化大多数情况下，将在15年内进展为肝硬化。因此，患者被诊断为肝纤维化第2阶段，必须考虑积极的抗病毒治疗。

　　2 丙型肝炎的诊断与肝病的严重程度评估

　　生化学、血清学和HCVRNA的检测对确诊HCV感染是必要的。体格检查和病史询问有助于了解传播途径和阻止进一步再感染。HCV基因分型和影像学检查是必不可少的，肝活组织检查或肝纤维化无创性评估有助于确定治疗的必要性及评估肝脏疾病的严重程度。检测血清中的抗HCV用于筛选高危人群，并用于急性或慢性丙型肝炎的诊断。抗HCV阴性同时HCV RNA的阳性可能代表急性感染早期、在严重的免疫抑制状态下的慢性感染，如血液透析患者、合并HIV感染、实体器官移植者、低γ球蛋白者、与HCV相关原发性混合型冷球蛋白血症患者。在这些患者中，检测HCV RNA对HCV感染的诊断是必要的。只要暴露于受感染的血液或体液就应该检查抗HCV和ALT。如果抗HCV阴性，应该在暴露4-6周以后进行HCV RNA检测。即使基线检测均为阴性，暴露4-6个月以后检测抗-HCV和ALT。

　　HCV RNA定量已被用来作为HCV感染的确定诊断，用于抗病毒治疗期间的随访评估和监测病毒学应答。然而，不同实验室的病毒定量结果不同，因此建议在治疗前、治疗中和治疗后HCVRNA定量尽可能使用统一实验检测方法。在韩国，HCVRNA检测采用敏感的12～15 IU/ml检测下限，这与我国及欧美的丙型肝炎的管理是一致的。HCV基因分型用于流行病学研究以及治疗反应预测。因此，确定最佳的疗程和利巴韦林的剂量之前应该测定HCV基因分型。HCV分为6种主要的基因型（1-6），根据小写字母被细分成亚型。亚型在使用干扰素（IFN)α和利巴韦林联合治疗中是没有必要的，但在DAA治疗中，亚型可能需要确认，因为DAA在基因型1a和1b中的作用不同。随着各种DAA的应用，将来可能需要对这些药物进行耐药检测。

　　在治疗前，评估HCV感染者肝病严重程度很重要，在美国丙型肝炎的管理中也明确的指出其重要性。肝活组织检查评估对肝损伤的分级和分期，决定治疗的时机、疗效的预测。虽然目前也采用各种血液标志物和瞬时弹性成像的肝硬度测量应用于评估肝纤维化，如APRI指数(AST/PLT ratio index）和AAR指数（AST/ALT ratio)。但是，不应在常规临床工作中替代肝组织检查。

　　3 丙型肝炎治疗的目标和抗病毒治疗的目标人群

　　丙型肝炎治疗的目标是清除HCV、减少肝硬化和肝癌的并发症和死亡发生。短时间很难对治疗目标进行评估，因此，丙型肝炎治疗的短期目标是获得持续性病毒学应答（SVR），即治疗结束后24周血清HCVRNA检测不到。99％获得SVR的患者，不再出现丙型肝炎复发，SVR被认为是真正消灭了HCV。>90%获得SVR的患者，肝纤维化改善或至少不会恶化，显著降低肝硬化并发症，减少肝癌的发生，提高了存活率。

　　所有没有禁忌证的丙型肝炎患者都可考虑抗病毒治疗。显著肝纤维化（≥F2）或肝纤维化进展快的患者应尽快开始治疗。如果轻度肝纤维化，考虑患者的年龄、治疗意愿、或新药的展望，可以延缓治疗。治疗应该个体化，综合考虑到疾病的严重程度、治疗成功的几率、严重副反应的危险性、合并疾病的状态、治疗的意愿。由于较少不良反应，DAA预期将来应用于实践，禁忌证或个性化的标准可能会改变。

　　4 对治疗反应的定义和反应的预测因素

　　聚乙醇干扰素（PEG-IFN）和利巴韦林联合治疗HCV RNA越早阴转，SVR率越高。应答指导治疗是通过检测治疗的4、12和24周后血清中的HCVRNA以了解HCVRNA阴转时间，进而确定疗程的策略。快速病毒学应答 (RVR)是SVR的最强的治疗预测指标。在没有早期病毒学应答（EVR）的基因1型患者中，SVR率低至3％，停药可以降低医疗成本和副反应。治疗结束后12周时来评估SVR率（SVR12）几乎等同于治疗结束后24周的SVR率，最近对新药物的临床试验倾向于通过SVR12评估治疗效果。预测SVR率有助于每个患者决定是否开始治疗，SVR率的治疗前预测因素包括HCV基因型、肝纤维化程度、HCVRNA、年龄、种族、胰岛素抵抗、肥胖和IL-28B。SVR率的治疗中预测因素包括RVR、EVR和患者的依从性。患者的依从性超过80%时SVR率上升，维持的患者的依从性可提高SVR率。

　　5 CHC基因1型和4型的治疗

　　2013年，在韩国HCV基因1型和4型的患者治疗标准是PEG-IFNα和利巴韦林（基于体质量给予相应的剂量）联合治疗48周（图1）。2014年EASL丙型肝炎管理中指出，PEG-IFNα加利巴韦林和Sofosbuvir、Simeprevir或Deleobuvir的三联疗法被推荐用于治疗初治或经治的HCV基因1型的患者。对于不耐受IFN的患者，可用利巴韦林和Sofosbuvir联合治疗或Sofosbuvir和Simeprevir或Deleobuvir联合治疗。

　　DAA作用于病毒生命周期的特定步骤，包括NS3/4A蛋白酶抑制剂（Asunaprevir，Faldaprevir，ABT-450等）、NS5A抑制剂（Daclatasvir等）、NS5B聚合酶抑制剂（Sofosbuvir，Deleobuvir，ART-333等）和宿主靶向抗病毒试剂，如环素A抑制剂和miR-122，这些药物正在研发中，这些药物可以简单地口服（除了Miravirsen，需要注射），具有很少的副作用和较强的抗病毒作用。预计一个或两个的DAA加PEG-IFNa和利巴韦林或无IFN的口服制剂组合的三联或四联疗法将很快应用于临床，SVR率接近90％并缩短了疗程。然而，必须考虑药物的高成本、耐药性、药物相互作用和新药的不良反应。一天一次服用多种药物的不适和不便，降低药物的依从性。也应考虑到药物之间的相互作用。越来越多关注的另一个问题是鉴别哪些患者需要三联疗法立即治疗，哪些患者可以等到药物改善不利影响或更低的价格。具有更有效DAA的组合方案、更少的不良反应及低耐药性的治疗策略有望变成现实。

　　6 CHC基因2型、3型和6型的治疗

　　HCV基因2型和3型的患者标准治疗是PEG-IFN 和利巴韦林（800 mg/d）联合治疗24周（图2）。肝硬化、基线高病毒载量、体质量、性别和老龄化作为用于治疗的预测因素。初始治疗者可用利巴韦林联合Sofosbuvir治疗12周。肝硬化患者，尤其是经治患者，疗程延长至16或20周。肝硬化和（或）经治患者，也可应用PEG-IFNa加利巴韦林和Sofosbuvir联合治疗12周。

　　慢性HCV基因6型患者用PEG-IFα和利巴韦林的联合治疗24周。2014年EASL丙型肝炎管理中指出，可用PEG-IFNa加利巴韦林和Sofosbuvir联合治疗12周，对不耐受或不适合IFN治疗的患者，可用利巴韦林联合Sofosbuvir治疗24周。

　　7 急性丙型肝炎的治疗

　　急性丙型肝炎的自然清除率是20％-50％。诊断为急性丙型肝炎后应该立即治疗。然而，延迟12周再治疗的SVR率不低于立即治疗的SVR率。当急性丙型肝炎和慢性肝炎急性发作的鉴别困难时，可以按照慢性HCV感染进行治疗。治疗急性丙型肝炎可优先考虑PEG-IFNa单药治疗，疗程24周，SVR率为80％-90％。

　　8 抗病毒药物不良反应的管理和在抗病毒治疗期间及停药后随访

　　PEG-IFNa和利巴韦林联合治疗期间，很多患者出现不良反应。10%-20％的患者停止治疗，20％-30％的患者减少剂量。接受PEG-IFNa和利巴韦林>80％剂量和>80％疗程的患者表现显著高于接受减少剂量（<80％的一种或两种药物）患者的SVR率（63％vs 52％）。因此，应通过预防停药或减少剂量，以及不良反应的密切监控和管理以改善治疗效果。宣教治疗相关的不良反应以及管理有助于维持治疗。即使患者耐受性好，检测治疗2-4周的不良反应也是重要的，并在4-12周的监测也是必要的。对抑郁症、心脏和肺部疾病、高血压、188bet在线平台网址 、甲状腺疾病或贫血的预处理评估对监测治疗的不利影响是有必要的。PEG-IFNa和利巴韦林不良反应的处理与我国及欧美的指南处理是相同的。但是对甲状腺的并发症处理尤其需要再次强调。在15％-20％的患者中可发生甲状腺并发症，桥本氏病是最常见的，开始是甲状腺功能亢进，并可能发展为甲状腺功能减退，甚至停止治疗甲状腺功能可能不能完全恢复。一旦在IFN给药期间发生严重亢进应考虑停止治疗，同时如果甲状腺功能亢进不严重，可以在仔细观察下维持治疗。治疗前就有甲状腺功能低下，可以通过给予甲状腺素来维持IFN继续治疗。另一方面，甲状腺功能减退甚至可以发生在停药后，停药后应检查促甲状腺激素（TSH）和治疗过程中每2-4个月间隔检查游离甲状腺素水平，并定期为1年。

　　达到SVR后连续检测不到HCVRNA，可视为彻底根除HCV。达到SVR后，再感染HCV也是可能的，主要涉及IVDU。因此，达到SVR后，后续需要检查再感染或丙型肝炎复发。如果未达到SVR，肝癌的发生率和疾病的进展显著高于达到SVR的患者，即使达到SVR后，如治疗之前伴随肝硬化或晚期肝纤维化，就仍然有患肝癌的风险，需要根据监测策略和肝硬化一般并发症的管理监测肝癌，在没有达到SVR的情况下，需要对慢性肝炎持续管理。

　　9 对特殊情况的患者治疗

　　对于特殊人群的抗病毒治疗，应采取个体化治疗方案。

　　9.1 肝硬化患者

　　代偿期肝硬化有很大的可能性发展为失代偿期肝硬化或者肝癌。因此，除非有绝对的禁忌证，否则强烈建议抗病毒治疗。肝硬化或进展性肝纤维化患者获得SVR导致肝脏疾病相关的病死率和肝癌发生率下降。然而，PEG-IFNa和利巴韦林联合治疗肝硬化或进展性肝纤维化患者的SVR率比有轻微的纤维化患者的SVR率显著降低。此外，密切的监测并发症是必要的，因为肝硬化患者通常是老人，和治疗相关的并发症发生得更为常见。肝硬化患者由于门静脉高压和脾大，中性粒细胞和血小板偏低，所以治疗过程中常因发生血液问题而导致停药。笔者的观点是首先应注意它们的改变是否带来不良的临床后果，如出血及感染。先应用粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子，密切监测血常规，必要时完善骨髓穿刺术，除外发生治疗后短期（1-2周内）白细胞明显下降可能出现的骨髓抑制，其次才是IFN减量或停药。若肝硬化存在明显的裨功能亢进，可以在脾栓塞后或切牌后考虑再治疗的问题。使用博西普韦治疗或特拉普韦三联疗法比标准组合治疗往往产生更高的SVR率，48周三联疗法比基因1型HCV感染代偿期肝硬化患者的应答指导治疗有较高的SVR率。因此，即将到来的DAA时代应该可以提高肝硬化患者的治疗效果。

　　肝硬化有并发症的连续监测是必要的，甚至达到SVR后，仍然有发展为肝癌的可能性。失代偿期肝硬化患者，相对于代偿期肝硬化的治疗结果较差且有更常见的治疗并发症。因此，CTP B级肝硬化患者的抗病毒治疗可以通过经验丰富的专家在密切的监测下进行。虽然给药可以使用标准剂量，但一半以上的患者出现停药或减少剂量。对有严重并发症包括死亡可能性的CTP C类患者当前的标准治疗方案是禁忌。DAA的疗效和安全性在治疗失代偿期肝硬化患者中还没有被证实。

　　9.2 肝移植和其他器官移植患者

　　HCV感染的患者相比无HCV感染的患者在肝移植时具有更高的移植失败率和病死率。HCV RNA阳性的患者在移植后几个小时内发生HCV再感染，在移植后丙型肝炎相关的肝脏疾病迅速恶化，5年内大约三分之一的患者进展为肝硬化。移植后成功清除HCV可以提高移植患者生存率。移植至少6个月并且经CMC组织学确认的HCV再感染推荐再治疗。移植后患者使用PEG-IFNa和利巴韦林联合疗法或PEG-IFNa单一疗法出现相似的治疗效果(SVR率是33％和38％）。肝移植术后复发的CHC的患者使用博西普韦或特拉普韦治疗的三联疗法在治疗24周的SVR率是50％-60％。使用基于IFN的治疗方案是绝对禁用于肾、心脏和肺移植的。

　　9.3 接受免疫抑制剂或细胞毒性化疗的患者

　　HCV再激活是指HCV RNA重新出现或增加及ALT升高达正常值上限的3倍。服用免疫抑制剂或细胞毒性化疗患者的HCV再激活发生率低于HBV再激活发生率在这些患者中防止HCV的再激活的策略尚未建立，保守治疗和停药是目前推荐方案。但是，应该考虑到从HCV再激活肝病发病率和免疫抑制药物停药的缺点，决定应个体化治疗。探讨DAA如何预防和治疗HCV再激活需要进步的研究。

　　9.4 静脉注射毒品者

　　IVDU是HCV传播的主要途径，而滥用者比没有吸毒史者有较高的HCV感染率。标准的治疗建议只给既往有吸毒史的患者，但不适用于正在吸毒的患者。吸毒者往往表现出不太愿意接受抗病毒治疗，由于依从性差，可能获得较低的SVR率。清楚地评估每个患者的抗病毒治疗意愿非常重要，通常戒毒6-12个月是必要的。2014年EASL丙型肝炎的管理中也指出，静脉注射毒品者应采取个体化治疗方案并由多学科团队管理。治疗前的评估应包括家庭、教育、文化背景、社会职能及援助、经济、营养、药物和酒精使用情况，如果可能的话，应该纳入社会支持服务及互助。可以应用Sofosbuvir和Simeprevir的治疗。

　　9.5 慢性肾脏疾病患者

　　慢性肾脏疾病患者和肾移植患者应接受抗HCV及HCVRNA的检测，建议基于IFN的抗病毒治疗。轻度肾脏疾病患者〔肾小球滤过率（GFR）≥60ml/mm〕可与无肾脏疾病患者使用相同剂量的治疗药物。如果患者有严重的肾脏疾病(GFR为15-59 ml/min)，可采用PEG-IFNα-2a 135μg或PEG-IFNα-2b 1μg/kg与利巴韦林200-800mg/d并建议渐进增加剂量。肌酐清除率<50ml/min的情况下，利巴韦林应谨慎使用，因为利巴韦林可引起严重的溶血性贫血。血液透析患者应采用无IFN，最好无利巴韦林治疗方案。博西普韦与特拉普韦等新药没有必要进行剂量调整，因为它们是在肝脏代谢和主要通过粪便消除，通过尿清除的可忽略不计。Sofosbuvir禁用于GER<30ml/min或终末期肾病患者。

　　9.6 合并HIV感染的患者

　　所有HIV感染者应该检测抗-HCV和HCVRNA，有感染HIV危险因素的CHC患者应进行HIV检测。HIV/HCV双重感染比单纯感染HCV患者更快速进展为肝硬化并具有2倍的发病率。因此，丙型肝炎被认为是影响患者发病率和病死率的重要因素，尤其是肝病进展加快表现为CD4+淋巴细胞计数偏低和免疫疾病进一步加重。抗逆转录

　　病毒疗法恢复了免疫功能，可延缓肝病的进展。一般情况下，不管CD4+淋巴细胞计数如何，HIV/HCV合并感染的患者，建议慎用抗逆转录病毒疗法，CD4+淋巴细胞计数低时，首先抗逆转录病毒治疗，CD4+淋巴细胞计数恢复后再适应HCV治疗。无论HIV/HCV合并感染患者的HCV基因型如何，都推荐PEG-IFNa和利巴韦林联合治疗48周。使用博西普韦和特拉普韦三联疗法治疗的SVR率（60.7％和74％）高于PEG-IFNa和利巴韦林联合治疗的SVR率（26.5％和45％），应密切监测HIV/HCV合并感染应用三联疗法治疗的副作用及药物间相互作用。

　　9.7 合并HBV感染的患者

　　HBV/HCV合并感染的患者相比于HBV单纯感染者具有更加严重的危险性、暴发性肝炎增加、肝硬化和肝癌的发病率增加。在HBV/HCV合并感染的患者中，评估HCV RNA和HBV DNA，如果HCV感染是肝脏疾病的主导原因，推荐基于HCV感染的标准治疗方案，HCV治疗过程中或之后HBV可能再激活，当HBV DNA阳性时，建议口服抗病毒药物。

　　9.8 血友病和地中海贫血的患者

　　血友病或地中海贫血伴随HCV感染的患者相较于无HCV感染患者引起的发病率和病死率显著增加。因此，应考虑HCV感染的积极治疗，建议PEG-IFNa和利巴韦林联合治疗。2014年EASL指出应该避免应用PEG-IFNa和利巴韦林联合治疗。对于基因2型的患者利巴韦林联合Sofosbuvir治疗12到24周及基因1型或4型的患者Sofosbuvir联合Daclatasvir或Simeprevir治疗12周。

　　9.9 小儿CHC患者

　　输注受HCV污染的血液成分或垂直传播是儿童HCV感染的最常见原因。由于母体抗体可以送到新生儿，建议年龄超过18个月的儿童进行抗-HCV筛查。如果需要较早的诊断，在1或2个月时检测HCVRNA，灵敏度仅22％。理想的是年龄超过6个月时检测HCVRNA，灵敏度达到85％。年龄在3-17岁的儿童感染HCV应该根据成人使用的标准考虑合适的治疗方案

　　10 结语

　　总之，《韩国肝病学会临床应用指南：丙型肝炎的管理》实际上是对丙型肝炎管理原则的一种细化模式。在临床处理丙型肝炎患者时，临床医师应以《韩国肝病学会临床应用指南，丙型肝炎的管理》、欧美丙型肝炎治疗管理和我国慢性丙型肝炎防治指南为平台，通过对高危人群筛查HCV，及时诊断HCV感染和评估肝病的严重程度。治疗的目标是消除HCV，减少肝硬化和肝癌并发症和死亡的发生。根据HCV的基因型和HCVRNA，应用PEG-IFNa和利巴韦林联合治疗，采用个体化治疗原则和应答指导治疗策略，提高SVR率密切监测药物的不良反应并及时处理。由于DAA应用于临床，三联或四联疗法及无IFN的治疗策略，给丙型肝炎的治疗带来新的希望，缩短了抗病毒治疗的疗程、提高SVR率，同时也减少了IFN的副作用。但增加的治疗费用、DAA的不良反应、药物的相互作用及耐药性是我们面临的新问题。

　　摘自：临床肝胆病杂志第31卷第1期2015年1月