Scott L. Friedman教授

　　在“APASL2012肝纤维化专题讲座”中，美国纽约西奈山医学院肝病研究中心、肝病科主任2009年美国肝病学会主席Scott. L. Friedman教授做了题为“肝纤维化——挑战和机遇”的演讲，他讲述了肝纤维化研究领域面临的四大挑战。

　　我们需要较好的反映肝纤维化分期及活动性的标志

　　作为传统的评估肝纤维化分期和纤维化进展活动性的方法，肝活检存在较大的取样误差并具有侵袭性，可能引起并发症，不能随治疗经常重复活检以评估疾病进展和对治疗的反应。因此我们需要敏感、特异、对纤维化发生活性的改变反应迅速的生物学标志。

　　我们需要识别哪些慢性肝病患者具有肝纤维化发展的危险

　　肝纤维化的进展速率在不同的慢性肝病患者有显著区别。这一区别越来越归因于患者的遗传因素，而不仅仅是外部因素（如饮酒和体重指数）以及病毒（负荷和基因分型）；宿主的免疫表型可能起关键作用。对影响肝纤维化进展的遗传标志进行识别和临床验证具有重要意义。对慢性肝病患者进入临床试验或进行标准化治疗之前就可根据其遗传危险性进行分层，可能缩短临床试验的周期；此外可用于预见疾病进展和提供个性化治疗；以及发现与肝纤维化发生机制有关的新基因。

　　什么使肝硬化患者失代偿？

　　肝硬化的可逆性已在动物模型以及人乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、原发性和继发性胆汁性肝硬化、Wilson’s病等获得证据，肝硬化失代偿的发生具有显著个体差异。不是所有的硬化都是一样的，对肝硬化的分期远不够精细。目前对肝硬化发生已提出新概念，既肝硬化不是肝病的一个单一的时期，而是包含一系列亚期，各自具有不同的基质含量和交联状态、门脉高压程度、和消退的可能性（见图）。

　　肝硬化在首次发生失代偿并发症后其生存率较代偿期患者逐年显著下降，一直还没有方法识别这些失代偿发生高或低危险性的患者。 我们需要在硬化患者中找到较好的功能和形态区分物以预见预后和治疗需要。HVPG可能是预知失代偿这一重要预后信息的新方法，HVPG上升（>10mmHg) 的患者具有较高的失代偿危险。然而HVPG的测定仍是非常专业化的技术，只能在少数医疗中心进行，不能常规使用。较为理想的是建立非侵袭性或侵袭性较小的替代方法以识别和预见对失代偿性事件高危的患者（如静脉曲张、出血、腹水或脑病）。

　　图： 基于组织学、临床、血流动力学和生物学参数的慢性肝病分期 ｛Hepatology, 51(4):1445-1459, 2010｝

　　我们需要获得验证的“抗纤维化药物试验”

　　开发天然的抗纤维化逆转药物并转化为新的被很好接受的、有效的、可慢性实施的治疗新方法是一个挑战。在实验和临床开发抗纤维化治疗方法时仍存在一些主要的困难，如缺少准确的、无创的生物学标志以评估药物反应；此外抗纤维化药物临床试验费用较高、试验的时期较长。

　　肝纤维化治疗方法主要包括：1. 去除病因和减轻原发病；2. 减少组织损伤和促进上皮修复; 3. 抗炎药物，调节炎症细胞和免疫反应; 3. 阻断肌成纤维细胞增生和血管增生; 4. 阻断肌成纤维细胞收缩; 5. 拮抗纤维发生细胞因子和信号; 6. 促进肌成纤维细胞凋亡; 7. 调节金属蛋白酶活性(MMPs)，拮抗基质金属蛋白酶抑制剂活性（TIMPs)。

　　Friedman教授还指出2012年关于肝纤维化仍亟待回答的问题，其中包括：1. 为什么纤维化在动物模型容易治疗而在人类困难？2. 什么是纤维化的“驱动、核心”而不是“过路、调节”事件？3、怎样识别肝纤维化治疗最有效的靶点？4、治疗纤维化对正常组织完整性和修复有否负面影响？5、什么是最好的定向抗纤维化治疗疾病？应对这些挑战和问题，将为开创慢性肝病治疗的新时期以及改善中国及全世界肝病患者的预后带来极大的希望。