[接《保健品致药物性肝损害》（上）]

　　分析与讨论

　　药物性肝损害（DILI）是常见的肝病之一，其发病率仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病（酒精性和非酒精性肝病）。DILI属药物不良反应范畴， 是指在治疗过程中应用治疗剂量的药物、 由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的直接或间接肝脏损害。慢性DILI是指服药后转氨酶等肝功能试验持续或反复异常伴肝组织学病变，且超过6个月以上，可伴有肝纤维化或肝硬化。

　　DILI的自身免疫表现与自身免疫性肝病的鉴别

　　DILI分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物直接毒性作用所致，后者根据其发生机制又可分为代谢异常和免疫介导两类，即代谢特异体质和免疫介导型特异体质。

　　免疫介导型特异体质性DILI又分为两种，第一种为过敏性特异体质性DILI，主要表现为高敏现象，如发生速度快（多在用药数天至数周内发生）、发热、皮疹、关节痛，常有血嗜酸性细胞增多等，自身抗体少见；第二种为自身免疫性特异体质性DILI，发生速度慢（常在用药数月后出现），自身抗体如ANA、ASMA等阳性，免疫球蛋白增多，主要影响中青年女性，易被误诊为自身免疫性肝病（AILD）。但诊断时要严格掌握AILD的诊断标准，符合自身免疫性肝病诊断标准者可诊断为DILI合并某AILD，不完全符合者诊断为DILI合并自身免疫现象。多数患者的自身免疫现象随着DILI的缓解会自动消失，自身抗体滴度逐渐下降或转阴。

　　该患者为长期服用中药保健品导致的慢性DILI，伴有ANA阳性及γ球蛋白升高，无发热、皮疹、关节痛、血嗜酸粒细胞增多，属于自身免疫性特异体质性DILI。此类患者因有自身抗体阳性及γ球蛋白升高，与自身免疫性肝炎鉴别主要依靠肝活检有无界面性肝炎及血清有无特异性自身抗体出现；因有ALP及γ-GT升高，与原发性胆汁性肝硬化鉴别主要依靠肝活检有无小叶间非化脓性破坏性胆管炎及血清AMA-M2是否为阳性。因此，对于此类患者除仔细询问用药史外，肝活检及特异性自身抗体为重要鉴别诊断依据。

　　DILI 临床表现的多样性

　　DILI临床表现不一，从无症状的轻微肝生化功能改变到急性爆发性肝功能衰竭甚至死亡。急性DILI尚可出现肝外表现，如发热、皮疹、骨髓损伤及嗜酸细胞增多等。DILI所致肝功能异常可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型。

　　肝细胞损伤型者丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥3×正常值上限（ULN）或（ALT/ULN）/[碱性磷酸酶）ALP/ULN ）≥5， 临床以ALT和天冬氨酸氨基转移酶（AST ）显著升高为主要特征，而ALP 可正常或轻微升高， TBil 可有不同程度升高。

　　胆汁淤积型者ALP≥2×ULN 或（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≤2，以ALP、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）及胆管损伤的其他指标如胆汁酸升高为特征，转氨酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。

　　混合型则ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN ，（ALT/ULN）/（ALP/ULN）为2～5，临床兼具肝细胞损伤型和胆汁淤积型的特点。

　　该患者症状轻微，偶有乏力，无消化道症状，无皮肤、巩膜黄染，无发热、皮疹、贫血等， ALT<3×ULN，ALP<2×ULN，病理提示肝损伤为肝细胞及小胆管轻度受损，考虑可能与病程中用熊去氧胆酸有关。因此，及早发现、诊断DILI，及时停用相关药物，并给予相应干预措施，可显著改善预后。

　　DILI诊断缺乏特异性方法

　　DILI病因、发病时间差异大，临床表现与用药关系隐蔽，医师对药物安全性认识不足，临床存在其他引起肝损害的疾病或因素等， 故本病常被误诊或漏诊。

　　目前尚无统一、公认DILI的诊断标准。鉴别肝损伤是否由药物所致， 须遵循卡拉切（Karach） 和拉萨尼亚（Lasagna）评价准则， 即用药与反应出现的时间顺序是否合理，以往是否有该药反应的报告，发生反应后撤药的结果，反应症状清除后再次用药出现的情况，有否其他原因或混杂因素。较常用的诊断标准包括改良达南（Danan）评分表、马里亚（Maria）诊断量表（表1） 、2004 年日本消化病周（DDW）改良表（表2）及罗素优克福因果关系评估方法（RUCAM）标准 。

　　诊断量表只是参考，当前在无特异性诊断标志的情况下，DILI的诊断多依赖于排除其他疾病，寻找可能为DILI的证据，必要时进行组织学评估。

　　该例患者对诊断及治疗DILI的启发

　　该例患者的启示包括，① 仔细询问患者服药史，除处方药外还要记录非处方药、中成药、保健品等；② 通过文献了解可疑药物的肝毒性；③ 排除可起肝功能异常的肝胆系和非肝胆系疾病；④ 立即停用可疑肝毒性药物，并随访观察，必要时给予支持治疗及解毒剂；⑤ 不主张进行激发试验，因其往往会使肝脏再度受损。

　　药物是一柄双刃剑，医患双方均须重视DILI，预防其发生。