高胆固醇摄入加重肝纤维化
日本学者的一项动物及体外研究显示，肝纤维化小鼠摄入高胆固醇饲料，其肝纤维化程度加重，这可能与肝星状细胞（HSC）内游离胆固醇积聚，可增加Toll样受体4（TLR4）的信号传导，下调骨形成蛋白与激活素的跨膜抑制剂（BAMBI，TGFβ的一种假受体），导致HSC对转化生长因子（TGF）β的激活作用敏感有关。该研究于10月12日在线发表于《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志。
日本学者的一项动物及体外研究显示，肝纤维化小鼠摄入高胆固醇饲料，其肝纤维化程度加重，这可能与肝星状细胞（HSC）内游离胆固醇积聚，可增加Toll样受体4（TLR4）的信号传导，下调骨形成蛋白与激活素的跨膜抑制剂（BAMBI，TGFβ的一种假受体），导致HSC对转化生长因子（TGF）β的激活作用敏感有关。该研究于10月12日在线发表于《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志。
研究者采用C57BL/6小鼠进行研究，给小鼠饲喂4周的高胆固醇饲料或正常对照饲料。采用胆管结扎（BDL）或四氯化碳给药制作肝纤维化模型。分离小鼠HSC。
结果显示，在制作肝纤维化模型后，如果给小鼠饲喂高胆固醇饲料，小鼠肝纤维化显著增加（见图），HSC显著活化。高胆固醇饲料及对照饲料组的小鼠在肝细胞损伤或肝脏炎症反应[包括肝细胞凋亡或枯否细胞（KC）活化]方面无显著差异。
高胆固醇饲料组小鼠HSC中游离胆固醇水平较对照组小鼠高。在分离培养的表达野生型TLR4的C3H/HeN小鼠的HSC中，细胞中游离胆固醇的积聚可增加细胞膜上TLR4的表达水平，导致BAMBI下调，使HCS对TGFβ诱导的激活作用敏感。
但是，在表达缺陷变异型TLR4的C3H/He小鼠中，饲喂高胆固醇不加重肝纤维化严重程度，细胞内游离胆固醇的增加也不能激活表达变异型TLR4的HSC。
研究者认为，该研究为抗肝纤维化的治疗提供了新线索。
期待更多的相关研究
作者：复旦大学中山医院 郭津生
有研究显示他汀类等药物能改善伴高胆固醇血症的肝纤维化患者的纤维化程度。
日本学者通过肝纤维化动物模型的体内研究和体外HSC分离的研究，发现高胆固醇摄入可增加HSC内胆固醇水平，并以TLR4依赖的机制下调HSC的TGFβ假受体BAMBI的表达，使HSC对TGFβ纤维化发生信号敏感。该研究对于肝纤维化的治疗及对患者饮食指导有重要意义。
但该研究未探讨高胆固醇饮食后胆固醇被HSC摄取的机制及KC是否也能摄取游离胆固醇。HSC与KC均表达TLR4,在摄取胆固醇后均可能活化细胞TLR4信号，进而对纤维化的发生起促进作用。但该研究却显示高胆固醇摄入对肝纤维化的促进作用是独立于KC的。
该研究也未提供游离胆固醇促进HSC表达 TLR4的确切机制。胆固醇摄取增多或积聚（细胞内胆固醇运输障碍的尼曼－匹克C1敲除小鼠的HSC）未显示能促进HSC的TLR4 mRNA表达，但能增加其蛋白表达，推测可能因胞内游离胆固醇积聚抑制了HSC中TLR4的降解所致。除TLR4蛋白水平和BAMBI水平外，该研究未检测TLR4信号的激活，而信号途径活化可能独立于受体表达水平，如可通过磷酸化调节等。此外，该研究也似乎忽视了胆固醇作为TLR4外源性配体的可能性。
这些不足之处和有趣的问题有待深入研究。
相关文章
评论
我要跟帖
.jpg)
