病历摘要

病史简介

　　患者男性，21岁，汉族，学生。主要因“发现乙肝表面抗原（HBsAg）（+）15年，造血干细胞移植术后丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高15天”收入院。

　　患者15年前发现HBsAg（+），抗乙肝e抗体（抗-HBe） （+），抗乙肝核心抗体（抗-HBc）（+），ALT正常。当时未接受保肝及抗病毒治疗。

　　患者1.5年前出现发热、关节疼痛、鼻出血，诊断“急性淋巴细胞性白血病（L2）”，间断接受化疗。9个月前接受造血干细胞移植术，供体为父亲。其父为HBsAg（+），术前口服拉米夫定（100 mg，qd）1周。

　　患者术前2个月查HBsAg（+）、抗-HBe（+），抗-HBc（+），乙肝病毒（HBV）DNA定量约为103 copies/ml，ALT正常。口服拉米夫定2个月后，HBV DNA<5×102 copies/ml，ALT正常，遂停用拉米夫定。造血干细胞移植术后20天，患者重新开始口服拉米夫定，1个月后停药，查ALT正常，但未查HBV DNA。

　　移植术后，患者接受吗替麦考酚酯、环孢素及泼尼松的免疫抑制治疗。术后1个月，患者出现发热，全身淋巴结肿大，诊断为“全身淋巴结感染”，接受抗感染治疗后好转。

　　术后3个月，患者出现口干，眼干，查ALT正常，曾考虑“移植物抗宿主病（GVHD）”。之后反复发热，体温最高为39.0℃。门诊诊断“中枢神经系统白血病”，接受甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射和口服泼尼松后，体温降至正常。

　　患者48天前因发热，接受抗生素（亚胺培南/西司他丁）及抗霉菌治疗（伊曲康唑），当时查ALT正常。

　　15天前，患者ALT升高，出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，量少，反酸、胃灼热，进食后上腹隐痛，饱胀，持续1～2小时，排便每日5～8次，仍有口干、眼干。

　　1天前，患者来我院就诊，查ALT为192 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为440 U/L，总胆红素（TBil）为58.9 μmol/L，直接胆红素（DBil）为32.7 μmol/L，HBsAg （+），抗-HBe （+），抗-HBc（+）。　　

       既往史

　　患者有急性淋巴细胞性白血病史2年。有多次输血史。无188bet在线平台网址 、心脏病、高血压、肾脏病史。无药物及食物过敏史。无外伤史。

　　家族史

　　父亲HBsAg（+），其弟HBsAg（+）。

　　查体

　　全身皮肤及黏膜苍白，未见肝掌及蜘蛛痣。无皮疹，无188体育平台论坛 溃疡，右肘关节见淤斑。头发稀疏，发分布不均，口唇略苍白，腹平坦，无压痛，肝、脾肋下未及，无移动性浊音。双下肢无水肿。

病情初步分析

　　患者青年男性，有慢性乙型肝炎（CHB）病史，造血干细胞移植术后出现反复多次发热，曾接受抗生素治疗，此次ALT为192 U/L，AST为440 U/L，HBsAg、抗-HBe 及抗-HBc均阳性，肝功能损伤明确。分析可能原因有以下5种。

　　CHB急性发作

　　患者15年前发现HBsAg（+），造血干细胞移植前后曾短暂接受拉米夫定治疗，HBV DNA阴性。造血干细胞移植术后接受免疫抑制剂及糖皮质激素治疗，但未系统接受抗HBV治疗，这可能导致HBV复制活跃。因此，由HBV复制引起的CHB急性发作可能性大，应复查患者血清HBV DNA载量。

　　GVHD

　　患者9个月前接受造血干细胞移植术。术后3个月出现口干、眼干，曾考虑GVHD。目前患者仍觉口干、眼干，排便次数增加，肝功能损伤，要注意发生GVHD的可能。

　　药物性肝损伤

　　患者在造血干细胞移植术后曾因发热接受抗感染治疗（亚胺培南/西司他丁、伊曲康唑等），且治疗时间较长，考虑有药物性肝损伤可能。

　　合并其他肝炎病毒感染

　　患者肝功能损伤明确，本次为急性发病，有明显消化道症状，应注意有无粪口途径传播的甲肝病毒、戊肝病毒感染引起的急性病毒性肝炎。另外，患者有多次输血史，注意丙型肝炎的可能。

　　EB病毒、巨细胞病毒感染

　　患者9个月前接受造血干细胞移植术，术后接受免疫抑制治疗，要注意这两种病毒感染可能。

　　患者肝功能损伤诊断明确，考虑原因有以上几种可能，尤其是前三种（CHB急性发作、GVHD、药物性肝损伤）可能性均较大，且难以明确，此时肝活检就非常重要，只有明确诊断，才能在积极保肝、支持治疗的基础上，针对病因进行治疗。患者随后接受进一步的检查。

进一步检查的结果

　　血常规

　　白细胞（WBC）为1.92×109 /L，红细胞（RBC）为2.97×1012/L，血红蛋白（Hb）为90 g/L，血小板（PLT）为31×109 /L。

　　血生化

　　ALT为251 U/L，AST为 476 U/L，总蛋白（TP）为40.7 g/L，白蛋白（ALB）为25.4 g/L。总胆固醇为2.58 mmol/L，甘油三酯为0.46 mmol/L，血糖为4.56 mmol/L，TBil为483.6 μmol/L，DBil为312.5 μmol/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT）为191 U/L。乳酸脱氢酶为501 U/L，血肌酐为402.58 μmol/L，尿素氮为9.6 mmol/L。血氨为154 μmol/L。甲胎蛋白为122.3 ng/ml。

　　凝血酶原时间（PT）为 28.8秒，活化部分凝血活酶时间（APTT）为 48.7秒，凝血酶原活动度（PTA）为27.3%。

　　免疫球蛋白

　　IgA为0.0667 g/L，IgG 为7.9 g/L，IgM为1.54 g/L。抗体过筛（-）。

　　病毒感染标志物

　　HBsAg（+），抗-HBe （+），抗-HBc（+），HBV DNA为1.825×1010 copies/ml，抗- 丙肝病毒（HCV）（-），抗-人类免疫缺陷病毒（HIV）（-）。

　　腹部超声

　　肝脏弥漫性肿大伴损伤、胆汁淤积、脾大、腹水。

　　胸片

　　胸部未见活动性病变。

　　肝组织活检

　　穿刺肝组织可见9个以上汇管区。汇管区轻度扩大伴周围轻度纤维化，少至中量的混合型细胞浸润，少数汇管区内小叶间动脉内膜轻度增厚，少数胆管上皮凋亡或萎缩，少见不典型纤维间隔或条索，小叶内肝细胞区域性水样或气球样变性，小泡性脂肪变性，可见大量毛玻璃样肝细胞，大核、双核肝细胞略多，部分肝细胞色素颗粒沉积，较明显肝细胞周及窦周纤维化（图1-2）。部分窦周可见分叶核细胞，尤其是嗜酸性粒细胞。HBV感染标志物阳性（图3-4）。

　　结合患者HBV感染复发的临床诊断，组织学检查提示，病毒复制活跃，伴GVHD，并重叠轻度药物性肝损伤。

诊断分析

　　入院后，患者感觉极度乏力、消化道症状明显，神志尚清楚，但出现计算力以及定向力减退。

　　进一步的检查显示，TBil及DBil明显快速上升，分别为483.6 μmol/L和312.5 μmol/L，WBC、RBC、PLT计数均下降，PT明显延长，PTA低于40%，血氨水平升高。

　　考虑目前患者已出现肝衰竭，既往有CHB病史，诊断为“慢加急性肝衰竭”。

　　患者HBV DNA载量为1.825×1010 copies/ml，HBV大量复制，且肝组织学检查亦提示HBV感染复发，病毒复制活跃。因此，患者CHB急性发作诊断明确。

　　病理学检查结果提示为GVHD，并重叠轻度药物性肝损伤。

　　患者肝衰竭有三重因素引起，最主要的因素还是HBV大量复制。 根据患者临床特点，即患者为CHB，造血干细胞移植术后，接受免疫抑制剂（尤其是激素）治疗，病情迅速恶化，出现肝性脑病、肝衰竭，病理检查提示，肝内病毒抗原高表达，出现淤胆、纤维化、肝细胞重度破坏，但炎症反应轻微，考虑患者诊断为纤维淤胆性肝炎（FCH）。

治疗及分析

　　患者HBV大量复制，立即对其进行恩替卡韦的抗病毒治疗。治疗10天后，HBV DNA降为1.135×108 copies/ml，20天后降为1.286×106 copies/ml。

　　患者HBV DNA载量虽有下降，但仍有较大量的复制。 经积极的保肝、补充白蛋白、输注丙种球蛋白、血浆置换等治疗，停用激素，调整免疫抑制剂剂量后，患者病情仍进行性恶化，于入院后第30天死于上消化道出血及肝性脑病。

　　造血干细胞移植是治疗许多血液疾病及肿瘤的有效方法，因术后须使用大剂量免疫抑制剂，故HBsAg阳性受者造血干细胞移植术后的乙型肝炎风险增加。

　　该患者有CHB病史和家族史，发现HBsAg阳性15年，移植前肝功能正常，推测其炎症坏死程度相对较轻。但移植术后，患者处于免疫功能重建的过程中，且接受大量免疫抑制剂，治疗加上大量复制的HBV共同作用，导致感染HBV的肝细胞受到严重破坏。

　　该患者 的乙型肝炎临床及肝脏组织学表现不同于正常免疫状态的乙型肝炎患者。患者早期出现恶心、呕吐、乏力、黄疸等症状，血清中胆红素进行性升高，HBV DNA载量显著升高。肝脏病理学则表现为肝细胞气球样变性、肝纤维化以及肝细胞中病毒高表达。虽经过抗病毒及积极支持、人工肝等治疗，患者仍在诊断FCH后1个月内死于肝衰竭。可见FCH是极其凶险的疾病，预后极差。

■ 相关链接 纤维淤胆性肝炎

易感因素、发生率及预后

　　纤维淤胆性肝炎（FCH）最早于1991年被报告，是指在肝移植受体中发生的、由HBV感染引起的一种独特而不常见的临床和病理表现。

　　FCH在下列情况中也可出现：① 原为慢性HBV携带者，或仅有轻度CHB者，在接受肝外器官移植如肾移植、骨髓移植并进行免疫抑制治疗后；② 原无HBV感染，但在肾移植围手术期等过程中感染HBV并接受免疫抑制治疗；③ 先前呈HBV携带状态，但因患白血病而接受化疗；④ 合并HBV感染的终末期艾滋病；⑤ HCV感染者在器官移植后，或在移植围手术期中新感染HCV。

　　总之，FCH指发生于各种原因引起的严重免疫抑制情况下，特别是器官移植后、大量使用免疫抑制剂，肝炎病毒极度复制引起的极凶险的肝病。患者多于发病后数月甚至数周内因暴发性肝衰竭而迅速死亡。

　　HBV感染相关的移植后FCH在术后1个月至数年均可发生。一旦发生FCH，患者多在3～4个月内，甚至2～6周内因肝衰竭及相关严重并发症而死亡，也有临床治愈长期生存的报告。

　　国外曾报告HBV感染者肝移植后FCH发生率约为20%，HCV感染者肝移植后发生率约为3%。我国曾报告HBV感染者肾移植后FCH发生率为22.9%。近年来，随着抗HBV药物的正确应用，FCH已逐渐少见。

　　严重全身性免疫抑制是FCH发生的必备条件。在此情况下肝炎病毒被充分激活，高度复制，从而直接导致靶肝细胞病变及功能丧失，这是发生FCH并继而导致肝功能衰竭的主要机制。

　　免疫抑制剂主要是通过免疫抑制作用诱导FCH的发生。此外，激素还可通过促进HBV抗原表达而直接参与诱导FCH，硫唑嘌呤的不良反应可能是某些病例FCH形成的一个因素。

临床及病理表现

　　临床表现

　　与FCH本身直接相关的表现主要有：进行性黄疸，黄疸可突然出现并加重；肝区可有隐痛、胀痛，肝脏不同程度肿大；肝内淤胆严重者可有皮肤瘙痒、大便颜色变浅等；常有全身乏力以及食欲不振。当病情快速进展至亚急或急性肝衰竭时，患者极度乏力，黄疸进一步加深，可出现皮肤瘀点、瘀斑和消化道出血等凝血功能障碍表现，可有不同程度的肝性脑病，可出现肝肾综合征、水电解质和酸碱平衡紊乱、肝肺综合征、心血管系统功能障碍和感染等严重并发症。

　　FCH是在严重免疫抑制时发生的，一旦合并感染常十分严重，不易控制。此外，患者还存在各种慢性消耗性基础疾病所引起的表现。

　　患者有高胆红素血症，TBil可>400 μmol/L，DBil相对较高。ALT和AST多为轻中度升高，鲜有显著或极度升高者。GGT、ALP常明显升高，GGT可达640～4300 IU/L。ALB明显下降。PT显著延长（>50秒）。

　　血清中一般可检出相应的病毒感染标志物，如HBV DNA或HCV RNA等，不同患者，其载量可差异很大。

　　FCH临床症状明显，恶心、呕吐、乏力、不适、黄疸、腹痛、腹胀，进展迅速，数周至数月进展为肝衰竭和肝性脑病，肝功能指标显著升高。

　　病理表现

　　早中期有肝细胞肿胀广泛气球样变性，有肝细胞浆毛玻璃样包涵体。晚期可有区域性的肝细胞溶解、消失，淋巴细胞浸润轻微，毛细胆管胆栓形成，肝细胞内色素沉着，汇管区有纤维化，坏死区出现纤维塌陷和纤维间隔形成，界面区胆小管增生，急性胆小管炎，出现围绕胆小管的纤维化形成。

　　病理学主要特点是肝细胞溶解，残存肝细胞病毒大量复制，炎症浸润轻微，淤胆，纤维化。

诊断及鉴别诊断

　　诊断要点

　　① 患者存在严重全身免疫抑制状态，特别是因移植而接受免疫抑制治疗，应警惕FCH。② 在上述前提下出现进行性黄疸，全身乏力，病情迅速恶化，但转氨酶仅轻中度升高，ALP、GGT显著升高，应怀疑可能有FCH。③ 如血清学检查提示HBV、HCV或其他肝炎病毒感染，应高度怀疑FCH。④ 肝活检显示有汇管区周围纤维化，肝内胆汁淤积，大量呈气球样变性和毛玻璃样改变的肝细胞，肝组织无明显炎症或仅有轻度炎细胞浸润，此时可确诊为FCH。若只符合一部分上述病理特征，应考虑系FCH初期或不典型FCH。有进行性门管区纤维化、显著溶细胞性肝细胞坏死和无明显淤胆时，可诊断“纤维溶细胞性肝炎”。

　　鉴别诊断

　　须与急慢性排异反应、缺血性损伤、胆道梗阻及药物引起的胆汁淤积进行鉴别。

　　急性排异反应主要表现为，汇管区炎性细胞浸润，叶间、中央胆管上皮异常，汇管、中央静脉内膜炎。慢性排异反应可出现胆管消失综合征，闭塞性动脉病变，进行性胆小管破坏消失。缺血性损伤见于迟发肝动脉血栓，病理改变为肝细胞凝固坏死、胆管梗阻、门脉狭窄，大的肝门周围胆管坏死、胆汁淤积、缺血性胆管炎。胆道梗阻病理表现为大小胆管周围水肿、汇管区出现中性粒细胞或嗜酸细胞浸润。关于药物引起的胆汁淤积，要注意病史及用药情况，病理表现为小叶中心的肝细胞和枯否细胞内色素沉着及毛细胆管内胆栓形成。

治疗手段

　　要及早发现HBV DNA阳性患者，并给予核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗。在采用干扰素治疗器官移植诱发的FCH时，必须十分谨慎，以防激活或增强排异反应而得不偿失。

　　减少免疫抑制药物，调整组合，但未必很有效，且必须以能有效控制移植排异反应为最低限度。

　　对发生FCH并已进展至肝衰竭者，可进行肝移植（适用于原有肝外器官移植者）和二次肝移植（适用于已进行过一次肝移植者）。但是，这种治疗往往收效甚微，主要表现为手术失败率高，并发症多及移植肝可更快遭受攻击（包括FCH）等。

　　合理的对症支持治疗及控制并发症也十分必要。

　　FCH这一特殊而又重要的病种，应引起我们足够的重视，因为它是导致肝移植失败或其他器官移植后出现肝衰竭的重要因素之一。