目前我国有近2000万慢性乙型肝炎（以下称慢性乙肝）患者，其中接受抗病毒治疗者约占40%1。接受抗病毒治疗的患者因为达到了停药目标，或者因为治疗无效或发生耐药等原因而停药者也日益增多，停药后复发及复发后的再治疗成为临床上一个亟待解决的问题。与初治患者相比，再治疗患者在治疗时机和药物的选择上难度大大增加，且目前尚无统一的专家共识或指南可参考。为此，2010年11月21日由《肝脏》杂志牵头在上海召开了“拉米夫定经治患者治疗策略专家研讨会”，主要针对既往接受过拉米夫定治疗后复发的慢性乙肝患者，就再治疗相关问题进行了充分讨论，达成某些共识，形成下列建议供临床医生参考。

　　抗病毒再治疗相关名词

　　拉米夫定经治 指曾经使用过拉米夫定治疗（至少>3个月），目前已停药的慢性乙肝患者，包括治疗有效且巩固治疗后停药复发的患者、治疗无效或耐药后停药复发的患者、最初为乙型肝炎病毒（HBV）携带者因疗效欠佳自行停药者以及无效或因耐药联合治疗后停药复发者。

　　复发 指治疗有效且给予了足够巩固治疗期达到停药标准后停药的患者，在随访中敏感检测方法提示HBV DNA重新升高或阳转，伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（但须排除其他因素引起的ALT或AST升高），或经证实，肝脏组织学有炎症者。

　　规范停药与停药标准经治疗规范停药者是指达到停药标准而停药的患者，HBeAg阳性患者服用拉米夫定达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者。HBeAg阴性患者停药标准系在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药2。

　　复发原因及预测因素

　　复发原因包括患者、病毒和药物等多方面，包括患者依从性、自身HBV特异性免疫功能，以及肝细胞内HBV 共价闭合环状DNA（cccDNA）残留状况等2，3。复发预测因素如下。

　　1. 年龄 年龄>40岁的患者较易出现复发，由于年龄较大的患者可能HBV感染时间相对较长，疾病相对较严重，如巩固治疗时间不够，易在停药后出现复发4,5。

　　2. 巩固治疗时间 取得完全应答后，巩固治疗时间越长，患者复发率越低。巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%5。

　　3.基线HBeAg状态 基线HBeAg阴性慢性乙肝患者本身持续应答率低，其停药后的复发率也相对较高6，除非达到乙肝表面抗原（HBsAg）清除或血清转换后才考虑停药。

　　拉米夫定经治慢性乙型肝炎再治疗策略

　　非规范停药的原因包括依从性的因素，也有不良反应、生育需求以及发生耐药等因素，根据患者停药时的状况又可分为未出现耐药和出现耐药两类。无论何种原因所致，在停药后均应密切观察患者，对复发患者尽早实施干预。

　　对于通过拉米夫定治疗达到停药标准而停药后复发的患者，由于对拉米夫定应答良好3,4,6，因此首先考虑仍给予拉米夫定再次治疗。

　　对于因各种原因（如生育需要）未达到停药标准而停药的HBeAg阳性患者，或者未达到病毒学和生化学维持应答而停药的HBeAg阴性患者，如果停药时候未发生耐药，且已经获得了病毒学应答，则再治疗时建议可以再次采取拉米夫定优化治疗原则重新治疗。若是在停药前疗程已经超过24周仍未能获得病毒学应答，继续单一用药将来获得完全应答的可能性小，且易发生耐药，推荐直接采用拉米夫定联合阿德福韦酯的联合再治方案。

　　对于证实拉米夫定耐药的患者，再治疗时宜根据耐药位点制定联合治疗方案。拉米夫定经治患者再治疗的策略如图。

　　点击大图　

　　因此，对于停药后出现HBV DNA阳性且ALT≥2倍正常值上限（2×ULN）者，应再次给予抗病毒治疗，即复发再治疗 3，4，5。

　　但是，拉米夫定经治患者再治疗时要充分考虑不同患者的情况，即患者上一次治疗停药时是否达到停药标准而停药，若是未达到停药标准而停药，则要考虑停药时是否已经发生拉米夫定耐药，若是未发生拉米夫定耐药，则需要根据停药时是否出现病毒学应答，而制定个体化的再治疗方案，再治疗流程可参见图。

　　专家组成员

　　（按姓氏汉语拼音排序）

　　陈成伟 窦晓光 任红 王贵强

　　王宇明 翁心华 谢青 张文宏

　　张欣欣 庄辉

　　参考文献

　　1. 庄辉，规范乙肝的抗病毒治疗. 《中国医学论坛报》，2010.6.3.

　　2. 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 中国慢性乙型肝炎防治指南.《中华传染病杂志》2005, 23:

　　421-431.

　　3. Shin JW, Park NH, Park JH et al. Efficacy of lamivudine re-treatmentfor relapsed patients after an initial

　　lamivudine therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepatitis 2005,12: 393-397.

　　4. Kim JH, Lee SJ, Joo MK et al. Durability of antiviral response in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients

　　who maintained virologic response for one year after lamivudine discontinuation.Dig Dis Sci 2009, 54:1572-1577.

　　5. Lee HW, Lee HJ, Hwang JS et al. Lamivudine maintenance beyond one year after HBeAg seroconversion is a

　　major factor for sustained virologic response in HBeAg-positive chronic hepatitis B.Hepatology 2010, 51: 415-421.

　　6. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009, 50: 1-36.

　　7. 拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要.《中华传染病杂志》，2009，27: 255-257.

　　(作者 窦晓光 中国医科大学附属盛京医院感染科 ；张文宏 复旦大学附属华山医院感染科 )