导语：作为2024年服贸会重要组成部分之一，国家卫生健康委员会百姓健康频道(CHTV))定于9月13日在京举办“2024首都国际医学大会的平行论坛——数智医疗与医学人工智能创新论坛”，CHTV& 将为您带来AI赋能医疗的系列报道。在论坛举办前，本文先带您了解一下合成生物学是如何重塑药物研发路径的。

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领域专家介绍

        在最开始向大家介绍一位我国合成生物学领域的著名专家——邓子新院士，邓院士长期从事微生物代谢的分子生物学研究，主攻放线菌遗传学及抗生素生物合成的化学生物学研究，在合成生物学领域颇有建树。2024首都国际医学大会的平行论坛——数智医疗与医学人工智能创新论坛上，邓子新院士将做题为“合成生物学的应用场景和科创实践”的主旨报告，为大家带来精彩内容，敬请期待!

邓子新院士

中国科学院院士，第三世界科学院院士，美国微生物科学院院士。现担任上海交通大学生命科学技术学院名誉院长，微生物代谢国家重点实验室主任。武汉大学药学院名誉院长、学科建设委员会主任。中国微生物学会理事长,中国农业生物技术学会副理事长，国际工业微生物遗传学组织专家委员会主席。长期从事微生物代谢的分子生物学研究，主攻放线菌遗传学及抗生素生物合成的化学生物学研究。

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什么是合成生物学

        合成生物学是在现代生物学和化学、分子和细胞生物学、进化系统学、数学、物理学、计算机和工程学、信息学等多科学基础上系统深度交叉融合发展而来，强调的是系统化设计和工程化构建，利用生物系统最基本的DNA、RNA和蛋白质等作为设计元件，再利用转录调控、代谢调控等生物功能把这些基本元件组装起来，形成生物模块，最后将这些生物模块连接成系统，从而获得重构或者非天然的“生物系统”，使生物体按照预期的方式实现各项生物学功能，被称为“第三次生命科学技术革命”。

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合成生物学在药物研发中的应用

        合成生物学在药物研发中的应用是一个多方面且深入的领域，涵盖了从药物发现、先导化合物的优化到药物生产的整个流程。

        提高药物发现的效率

        合成生物学通过设计和构建新的生物实体或重新编程现有生物系统，能够加速药物发现过程。例如，利用合成生物学原理，可以创建用于高通量筛选的生物传感器和遗传选择系统，这些系统能够将小分子或代谢物的输入转换为可筛选或可选择的输出，从而加快先导化合物的发现[1]。合成生物学对药物发现过程的贡献见图1。

图1 合成药物学对药物发现过程的贡献

        基因编辑和基因簇的挖掘

        CRISPR-Cas9技术在药物研发中发挥着重要作用，特别是在目标验证方面。这项技术能够精确修改基因序列，生成新的细胞模型，并通过基因的敲除、下调、上调或突变来研究基因与疾病的关系。此外，CRISPR-Cas9技术还可以进行基因组范围的筛选，以快速检查基因在不同细胞模型中的作用[1,4]。

        生物合成途径的工程化改造

        合成生物学使生物合成途径的工程化改造成为可能，通过重组和优化生物合成基因簇(BGCs)，可以提高目标化合物的产量和生产效率。例如，在大肠杆菌和酿酒酵母中，合成生物学工具的应用已经成功地提高了特定药物前体和次级代谢产物的产量[1,4]。

        天然产物的生物合成

        合成生物学为天然产物的生物合成提供了新的策略。通过基因组挖掘和合成生物学技术，可以从微生物中发现并表征新的生物合成途径，进而在异源宿主中重建这些途径，实现天然产物的高效生产[3,4]。

        药物前体的生物合成

        合成生物学技术被用于创建能够生产药物前体的微生物细胞工厂。例如，通过代谢工程和合成生物学策略，研究人员已经能够在微生物中高效生产阿维菌素等聚酮类药物[4]。

        药物优化和后期功能化

        合成生物学还可以用于药物的后期功能化，通过对药物前体进行选择性的化学修饰来优化其活性、安全性和药代动力学特性。例如，利用合成生物学方法，可以对药物分子进行C-H键的功能化，增加新的化学基团，从而改善药物的性能[1]。

        细胞治疗和生物制剂的开发

        合成生物学在细胞治疗和生物制剂领域具有巨大潜力。通过合成生物学手段，可以对细胞进行重新编程，使其能够识别并攻击癌细胞，或者在体内产生治疗性蛋白质。例如，CAR-T细胞疗法就是合成生物学在癌症治疗中的一个成功应用[1]。

        药物生产过程中的微生物工程

        合成生物学可以用于工程化微生物，使其在药物生产过程中发挥特定功能。例如，通过合成生物学技术，可以开发出能够诊断疾病并在体内产生和递送药物的工程细菌，这些工程细菌已经被设计用于治疗炎症性肠病、 和癌症等疾病[1]。

        人工智能与合成生物学的结合

        合成生物学与人工智能的结合为药物研发提供了新的视角。通过机器学习和深度学习方法，可以预测基因模块的设计和工程策略，从而提高合成生物学设计的可预测性，并加速新药物的发现和开发[1,2]。

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小结

        合成生物学的这些应用不仅加速了药物研发流程，还提高了药物的疗效和安全性，同时也为传统药物研发方法提供了新的补充和改进方向。随着合成生物学技术的不断进步，预计其在药物研发领域的应用将更加广泛和深入。

        尽管合成生物学在药物研发中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战，如基因组信息与合成产物之间的高阶信息捕获、底盘细胞的代谢途径优化等。未来的研究需要进一步开发智能的预测工具，提高底盘细胞的代谢效率，并实现生物系统设计到生产的完全自动化[4]。

        合成生物学作为一门新兴学科，其在药物研发中的应用前景广阔。随着技术的不断进步和社会认知的逐渐深入，我们有理由相信，合成生物学将为人类健康带来更多的希望和可能。

        参考文献

        [1]DAVID F, DAVIS A M, GOSSING M, et al. A perspective on synthetic biology in drug discovery and development-current impact and future opportunities[J]. SLAS Discov, 2021, 26(5): 581-603. DOI: 10.1177/24725552211000669.

        [2]BROOKING S. Synthetic biology-reimagine drug discovery[J]. Drug Discov Today, 2020, 25(1): 4-6. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.10.009.

        [3]ROMANOWSKI S, EUSTÁQUIO A S. Synthetic biology for natural product drug production and engineering[J]. Curr Opin Chem Biol, 2020, 58: 137-145. DOI: 10.1016/j.cbpa.2020.09.006.

        [4]饶聪, 云轩, 虞沂, 等. 微生物药物合成生物学研究进展[J]. 合成生物学, 2020, 1(1): 92-102. DOI: 10.12211/2096-8280.2020-036.

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