由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的乙肝是全球公共卫生的重要威胁。全世界目前有超过3亿人感染乙肝病毒，每年有约60万人死于乙肝病毒导致的肝脏疾病或肝癌。而我国是世界受乙肝疾病负担最重的国家，慢性乙肝患者多达2800万人，其中绝大多数并未接受治疗。

目前针对慢性乙肝的治疗方法包括核苷类似物(抑制病毒复制)和干扰素(增强免疫系统)等，但这些都很难实现功能性治愈，二者联合使用，也只有极少数患者可实现功能性治愈。

乙肝的功能性治愈指停止治疗后仍保持 HBsAg(乙肝表面抗原)阴性、乙肝病毒 DNA 检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。

近日，制药巨头葛兰素史克(GSK)在2022年国际肝脏大会上公布了其治疗乙肝的反义寡核苷酸(ASO)药物 bepirovirsen的2b期临床试验的中期数据。数据显示，经过24周的治疗后，近30%的乙肝患者体内的乙肝病毒水平到了无法检测到的水平，这标志着GSK 朝着为乙肝患者提供功能性治愈的目前前进了一大步。

核苷/核苷类似物是乙肝患者的一线治疗药物，它们可以抑制乙肝病毒的复制。但却无法清除乙肝病毒，因此必须终身持续服药。而 bepirovirsen 的独特设计旨在减少乙肝病毒的复制、抑制 HBsAg 的产生，从而实现功能性治愈，让患者摆脱终身服药。

bepirovirsen 最初由 RNA 靶向治疗公司 Ionis Pharmaceuticals 开发，2019年，GSK 预付款2500万美元与 Ionis 合作后续开发。

具体来说，这项临床试验旨在评估接受核苷类药物标准治疗的乙肝患者和未接受核苷类似物标准治疗的乙肝患者在接受 bepirovirsen 治疗的安全性和有效性。结果显示：

对于接受核苷类似物治疗的乙肝患者(227人)，每周300mg的 bepirovirsen 治疗，持续24周时间，其中28%的患者在治疗结束时 HBsAg(乙肝表面抗原)和乙肝病毒 DNA 均达到了检测不到的水平;

对于未接受核苷类似物治疗的乙肝患者(230人)，每周300mg的 bepirovirsen 治疗，持续24周时间，其中29%的患者在治疗结束时 HBsAg(乙肝表面抗原)和乙肝病毒 DNA 均达到了检测不到的水平;

这些治疗效果的持久性仍再继续进行中。

GSK 同时还在探索 bepirovirsen 与其他疗法的联合使用，例如聚乙二醇干扰素、靶向免疫疗法等，希望帮助其余70%的乙肝患者实现功能性治愈。

总的来说，这项2b期临床试验中期数据与之前的临床结果一起，支持 GSK 启动bepirovirsen 治疗乙肝的3期临床计划。

值得一提的是，国内的瑞博生物也在研究治疗乙肝的核酸类药物，2022年2月，瑞博生物在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Ionizable liposomal siRNA therapeutics enables potent and persistent treatment of Hepatitis B的研究论文。

该研究开发了一种新型可电离脂质纳米颗粒——RBP131，通过靶向载脂蛋白B(APOB)而特异性进入肝脏细胞，并用其递送靶向乙肝病毒基因组的修饰的 siRNA。

动物试验结果显示，RBP131 递送的 siRNA，能够有效抑制循环系统和肝组织中的乙肝病毒 RNA 和抗原(HBsAg、HBeAg)以及乙肝病毒 DNA。这为慢性乙肝的功能性治愈提供了有前景的治疗方法。

参考资料：

https：//ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-presentation-positive-phase-2b-data-chronic

https：//www.nature.com/articles/s41392-021-00859-y