未成年人自身免疫性肝病(Juvenile Autoimmune Liver Disease, JALD)是一种进行性炎症性疾病，临床多以转氨酶、免疫球蛋白G(IgG)水平升高，自身抗体阳性为主要特征。JALD包括自身免疫性肝炎(AIH)和自身免疫性硬化性胆管炎(ASC)。流行病学数据显示，欧洲和北美成年人AIH患病率为11-35/10万，但是缺乏未成年人相关的数据;加拿大每年未成年人AIH发病率为0.23/10万;美国犹他州每年未成年人ASC和AIH的发病率分别为0.1/10万和0.6/10万，患病率分别为0.4/10万和3.0/10万。此外，JALD疾病的发病率会随患病时间延长而增加。

        JALD不存在种族差异，从婴幼儿到青少年，任何年龄段都有发生JALD的风险，且青少年和女性的患病率较高。JALD的临床表现与其他肝脏疾病相似，一般为急性或隐匿性发病。IAIHG制定了成人AIH的诊断标准，但其对于未成年人尚无明确关联性和有效性。免疫抑制治疗对JALD患者是有效的，此外，JALD也是一些患有急性肝功能衰竭(ALF)或失代偿性肝病的患儿进行肝移植的罕见指征。文章对在该中心诊断或转诊至该中心的JALD患者，统计其儿童期到成年期的临床、生化、放射学和组织学特征并进行分析，最后对持续的临床医疗成效和社会价值进行了评估。

        方 法

        对2000-2004年在该中心诊断或转诊至该中心的确诊为JALD的儿童或青少年持续随访至2019年，收集包括人口学/临床资料、体征/症状、生化/免疫学特征、组织学特征和免疫抑制治疗结果等多项数据进行综合分析。

        JALD鉴别诊断：首先鉴别排除其他肝脏疾病，接下来通过检测转氨酶水平、自身抗体滴度、IgG水平等对JALD进行初步诊断。其中自身抗体阳性情况，主要包括抗核抗体(anti-nuclear, ANA)和(或)抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle , SMA)滴度≥ 1:20;抗肝肾微粒体抗体1型(抗LKM-1)抗体滴度≥ 1:10等。此外，所有发病期或发病后的患儿均进行胆管造影，以用于诊断是否有胆管病变。非AIH的胆管病变患者被归为ASC。组织学诊断为ASC但胆管造影正常的患者被归类为小胆管病变。所有表现有胃肠道症状和/或钙卫蛋白水平升高的患者，均考虑肠内窥镜和肠活检，以排除炎症性肠病(IBD)。

        JALD的临床表现主要分为：

        急性发病(不适、恶心/呕吐、厌食、腹痛、黄疸、尿色深、大便苍白等非特异性症状);

        隐匿性发病(疲劳、头痛、闭经、关节痛);

        无症状表现(在检测包括IBD在内的非肝脏疾病时偶然发现肝功能异常)。

        除此之外，急性肝衰竭(ALF)即伴有凝血病(国际标准化比值>2.0)的临床表现被定义为急性发病。

        1.1 自身抗体检测

        抗体定性检测包括：间接免疫荧光法检测ANA、抗SMA抗体、ANCA、抗LKM-1抗体和抗肝细胞溶质抗原1型抗体(抗LC-1);放射性配体结合试验检测抗SLA抗体。

        1.2 组织学检测

        所有患者均行经皮穿刺活检。对于那些转诊或已接受肝脏活检的患者，对其检测结果复核。采用IAIHG组织学标准，对包括门管区淋巴细胞/淋巴细胞浸润，伴有(界面性肝炎)或未扩展至肝小叶和形成肝玫瑰花结的组织进行评估。除了IAIHG组织学标准外，急性肝衰竭患者中还观察到肝小叶塌陷。任何程度的肝纤维化、肝硬化和胆管病变。胆管病变主要包括炎症性胆管损伤、“胆管结石样病变”(指胆管扩张、变形或外形不规则)或胆管缺失等。

        1.3 治疗方案

        免疫抑制治疗包括：口服泼尼松龙，对ASC患者增加熊去氧胆酸。在4-8周可以逐渐减少泼尼松龙的用量(如转氨酶水平逐渐恢复正常，每日维持2.5-5 mg/d)。如果转氨酶水平没有稳定下降，则加入硫唑嘌呤，直到转氨酶水平达到正常。当标准治疗失败或无效时，使用霉酚酸酯(MMF)和钙调磷酸酶抑制剂。

        在开始免疫抑制治疗后，超过3年临床表现为组织学缓解且同时有免疫缓解的表现，可考虑停用药物，但青春期除外，因为此阶段疾病复发的现象较为常见。(生化缓解指转氨酶水平正常。免疫缓解指转氨酶和IgG水平正常、自身抗体阴性或ANA滴度<1:20或抗SMA抗体滴度<1:20。组织学缓解指肝脏组织无炎症。复发指转氨酶水平≥ 2倍的上限值。)

        对肝移植后复发JALD的诊断主要包括：首先排除导致肝移植后功能障碍的其他原因，接下来检测是否有转氨酶水平升高、门静脉和门周呈现单核细胞浸润以及界面性肝炎、IgG水平升高、自身抗体阳性等。

        1.4 诊断评分系统

        以1999年IAIHG评分系统、IAIHG简化评分系统和欧洲儿科胃肠病学、肝脏病学和营养学会(ESPGHAN)提出的JALD诊断标准进行评分。

        结 果

        83例(其中女性42例)诊断为JALD的患者，自身抗体均为阳性，全部进行了肝活检。80例(97%)接受了胆管造影(3例由于特殊原因未进行)。最后诊断为AIH和ASC的中位年龄相似，但AIH-2型(4.2岁，2.9-6.6岁)低于AIH-1型(12.6岁，8.8-14.2岁，P <0 .01)和ASC(12.1岁，10.1-14.2岁，P <0 .01)。54例(65%)AIH，其中1型41例(76%)ANA和/或抗SMA抗体阳性;2型11例(20%)抗LKM -1或抗LC -1阳性，2例(4%)抗SLA阳性。29例(35%)ASC，27例(93%)ANA/SMA阳性;1例抗LKM-1抗体、ANA、抗SMA抗体阳性;1例抗SLA抗体阳性。4例AIH-1型患者符合小胆管疾病的诊断标准。

        最后发现JALD最常见的临床表现是急性发病(48%)，其次是隐匿性发病(31%)。免疫抑制治疗对无并发脑病的患者有效。与ASC患者相比，AIH-1型和AIH-2型患者更容易出现急性发病，ASC患者更易表现为隐匿性发病。此外，在AIH和有IBD的ASC患者中常见Ⅰ型 并发症，且与AIH-1型和AIH-2型患者相比，ASC患者中IBD更为常见。

        2.1 实验室数据结果

        11例患者谷草转氨酶(AST，其中4例ASC患者)正常，谷氨酰转肽酶(GGT)超过正常上限2倍。6例AIH患者接受免疫抑制剂治疗，5例IBD患者接受泼尼松龙、5-氨基水杨酸和(或)硫唑嘌呤治疗。通过比较血清胆红素、谷草转氨酶、碱性磷酸酶(ALP)、ALP/AST、GGT、白蛋白等多项指标，发现AIH和ASC患者之间存在显著差异，但AIH-1和AIH-2患者之间无差异。

        28例(34%)患者ANA和抗SMA抗体同时阳性，其中18例为AIH-1型患者，10例为ASC患者。11例AIH-2型患者中，1例抗LC-1抗体阳性，8例抗LKM-1抗体阳性，2例抗LKM-1抗体和ANA阳性。此外，AIH-2型患者ANCA均表现为阴性。27例IBD患者中12例为ANCA阳性，56例非IBD患者中有13例ANCA阳性，最后发现ANCA阳性在ASC患者中更为常见。

        60例(73%)患者发病时进行了肝活检。37%的AIH-1型和28%的ASC患者中出现了肝硬化，且胆管病变在ASC患者中更为常见。界面性肝炎和肝纤维化在AIH和ASC患者中的发病率无显著差异。

        2.2 患者结局

        平均14.5年(10.4-16.8年)的随访数据显示：没有出现肝脏或肝外恶性肿瘤患者;83例患者中有79例(95%)转氨酶水平正常化，39例(47%)获免疫缓解，且AIH与ASC患者缓解率无差异;肝移植患者的免疫缓解率低于其余患者，但差异无统计学意义(P=0.125)。

        24例患者(29%)(12例AIH患者，12例ASC患者，其中5例IBD患者)在随访期间进行了多次胆管造影，最后发现，发展为胆管疾病的患者往往年龄较大。

        2.3 肝移植

        随访的83例患者中82例(99%)生存至今。1例IBD患者，13岁时被诊断为ASC，期间曾接受类固醇、MMF和UDCA治疗，但是在29岁时出现了严重的门脉高压和静脉曲张出血，然后进行肝移植，但最终死亡。

        2.4 Kaplan-Meier分析

        总体来看，患者5年、10年、15年和20年无肝移植生存率分别为95%、88%、83%和74%。此外，复发患者、免疫抑制治疗无效的患者以及ASC患者的无肝移植生存率较差。

        2.5 社会价值

        随访该中心10年以上的70例患者(10例肝移植患者)中，有54例收集到社会方面的信息：65%的患者(其中80%经过肝移植)正常工作，7%的患者无工作。28%的患者接受过教育，其中高等教育学位占42%。

        11例(29%)女性患者在随访期间共有17次顺利妊娠，首次妊娠时，患者初期使用了泼尼松龙进行免疫抑制治疗(n = 3)、泼尼松龙与硫唑嘌呤治疗(n = 6)、硫唑嘌呤治疗(n =1)。一名顺利怀孕的患者主动停止了免疫抑制剂治疗。6例患者出现妊娠相关并发症，2例AIH-1型患者出现妊娠肝内胆汁淤积(ICP);3例复发(2例AIH-2，1例ASC);1例AIH-1型患者出现妊娠期 。在出生的17名婴儿中，有3名早产，但没有出现其他并发症。

        讨 论

        在过去的40年中，该研究中心JALD的发病率从3.6/年增加到5.4/年再增加到16.6/年，说明医生对JALD疾病的诊断意识在不断增强，其次，也反映了疾病的发病率是在不断增加的。通过研究发现，AIH和ASC都是JALD的临床常见形式，因此，对于生化检测、免疫检测和组织学影像提示为JALD的患者，都要进行胆管造影以区分疾病类别。多项报道指出，ASC患者具有AIH-1的免疫表型，同时ASC患者常并发IBD，且以男性患者为主;此外，11%的AIH-1型患者中也可合并IBD，但是AIH-2型患者中未发现有合并IBD的现象。

        ALP/AST比值在ASC患者中表现为显著升高，且ANCA阳性在ASC患者中比AIH患者中更为常见，表明ANCA阳性与IBD的存在具有一定的相关性。值得注意的是，其中有3例患者仅为抗SLA抗体阳性，1例仅为抗LC -1抗体阳性，这个结果很好地反映了这些常被忽视的抗体检测对临床的重要性。

        成人AIH的诊断一般使用1999年IAIHG和简化的IAIHG评分系统。但该评分系统在未成年人疾病诊断过程中的敏感度和有效性就较低了，特别是当患者表现为急性肝衰竭(ALF)时。主要是由于未成年人自身抗体滴度低于成人，且需要通过胆管造影来区分AIH 和ASC。相比之下，最近发表的ESPGHAN诊断评分系统对JALD评分更适合。从诊断结果看，与30年前该中心调查的肝硬化发生率59%相比，现在已经降低至29%。免疫抑制治疗在AIH和ASC均有良好的效果，确诊后6个月内95%患者可达到正常的转氨酶水平。这些均反映了该中心对早期诊断、标准管理以及密切监测等过程的重视和临床经验的积累，也反映了组织学检测在评估肝纤维化/肝硬化中的重要意义。

        治疗上，AIH与ASC患者相比，需要联合泼尼松龙/硫唑嘌呤治疗。当前研究中，约1/3的患者(无论何种类型的JALD)出现复发，且有较高的肝移植需求。这与未成年人治疗依从性不佳有关，需要加强心理 以及增强疾病认知度。

        在随访中，3例患者出现了AIH向ASC的进展。在其他相关性研究中也观察到了此现象，说明AIH和ASC可能属于同一疾病谱系，但是目前这种疾病转变机制尚不清楚，可能与IBD的活动性有关。

        对于JALD患者的肝移植率，不同报道的数值差异较大(9-55%)，高比率肝移植的发生可能是由于诊断不及时以及治疗延误导致。该中心治疗的患者中，大多数AIH或ASC患儿对药物治疗反应良好，只有16%需要肝移植或计划肝移植。

        最后，社会方面的数据也是令人鼓舞的，大多数患者能够正常工作或接受教育。但由于是回顾性研究，没有对与健康相关的生活质量和精神健康进行系统性评估。然而该中心发表的另一项研究显示：患有JALD的青少年，成年后焦虑和抑郁的患病率较高。这也说明患者从儿童、青少年向成人转变过程中，对医疗服务提出了较强的需求。鉴于这种疾病的持续性和复杂性，确实需要一套全面的、多学科的临床护理模式，来满足过渡期患儿疾病管理的需求。

        总之，无论是AIH还是ASC患者，大多数JALD患儿对标准免疫抑制治疗的效果良好，且长期生存能力较强。但是，随着时间的推移，肝移植的需求也会不断增加。从临床护理角度看，需要重视JALD患者的成长过渡，因此需要有更加专业的护理团队给予支持。

        参考文献

        董漪, 朱世殊, 张敏. 儿童自身免疫性肝病[J]. 传染病信息,2019, 032(002):97-102.

        Angelo Di Giorgio, Nedim Hadzic, Anil Dhawan, et al. Seamless Management of Juvenile Autoimmune Liver Disease: Long-Term Medical and Social Outcome [J]. J Pediatr, 2020, 218:121-129.