慢性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种代谢性疾病，通常会导致肝纤维化，这是一种治疗选择有限的疾病。脂联素是一种脂联细胞因子，通过与其受体AdipoR1和AdipoR2结合来调节葡萄糖和脂质代谢，据报道，AdipoRs信号传导可增强脂肪酸氧化和葡萄糖摄取。

中山大学蒋先兴团队在Nature Communications 在线发表题为“AdipoR1/AdipoR2 dual agonist recovers nonalcoholic steatohepatitis and related fibrosis via endoplasmic reticulum-mitochondria axis”的研究论文，该研究合成并报告了一种基于脂联素的激动剂JT003，它可以有效地改善高脂饮食诱导的NASH小鼠的胰岛素抵抗，并抑制CCl4诱导的肝纤维化中的肝星状细胞(HSC)活化。

机理研究表明，JT003同时刺激AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路以及PI3K-Akt通路。此外，JT003治疗显着改善了ER线粒体轴功能，这有助于减少HSC的活化。因此，AdipoR1 / AdipoR2双重激动剂可改善小鼠模型中的NASH和纤维化，这为开发基于AdipoRs的肝纤维化治疗剂提供了药理和生物学基础。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，伴随着不同程度的炎症和纤维化，将发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)等终末期肝病。它也是心血管疾病，门静脉高压症，2型 (T2DM)和严重肾脏疾病的严重危险因素，可能导致不良后果和极高的死亡率。

与炎症小体直接或间接相关的NASH发病机制引起了肝纤维化的发展。肝细胞胰岛素抵抗会增加肝脏中游离脂肪酸(FFA)的吸收和合成，使肝细胞对氧化损伤，内质网应激(ER应激)和线粒体功能障碍敏感，这将激活肝星状细胞(HSC)并导致肝纤维化。现在认为各种收敛途径或因素与NASH相关纤维化有关：氧化应激，炎性体激活，内质网应激和线粒体功能障碍。

针对NASH的病因和发病机制，正在对具有不同靶标的几种药物进行临床试验测试，包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂，如saroglitazar和pioglitazone，法呢类X受体(FXR)激动剂奥贝胆酸(OCA) 和胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)激动剂及其类似物。但是，已观察到这些候选药物的不良副作用，例如PPAR激动剂的心血管，骨折和膀胱癌风险，FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)的严重瘙痒症以及NASH患者的严重胃肠道疾病。迄今为止，尚无批准的用于肝纤维化的药物治疗方法，突显了开发针对该疾病的有效治疗策略的迫切要求。

在过去的二十年中，adiponectin(脂联素)及其受体的发现使人们对代谢性疾病的发展有了深入的了解。作为胰岛素敏化剂，脂联素的主要生理作用是改善胰岛素抵抗。脂联素包含高度保守的补体因子C1q样球状结构域(gAd)，其能够结合并激活膜受体AdipoR1和AdipoR2。 AdipoR1和AdipoR2均在肝脏和骨骼肌中大量表达，并且它们在全长蛋白中具有66.7%的序列相似性，在配体结合位点(细胞外环1，ECL1)具有86%的相似性。

与AdipoR1和AdipiR2结合后，脂联素主要通过AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶体增殖物激活的受体α(PPARα)信号通路介导脂肪酸氧化和葡萄糖代谢。除协调葡萄糖和脂质代谢外，AMPK还直接介导线粒体的生物发生和体内平衡，这可以缓解NASH中发生的能量压力。据报道，脂联素/ AdipoR2信号激活肝PPARα可抑制促炎基因的表达。此外，AdipoR1信号可以激活肝细胞PI3K-Akt通路，据报道在调节胰岛素抵抗，细胞增殖和细胞凋亡方面起主要作用。这些发现表明，AdipoRs系统是治疗NASH和相关纤维化的潜在药物靶标。

该研究合成并报告了一种基于脂联素的激动剂JT003，它可以有效地改善高脂饮食诱导的NASH小鼠的胰岛素抵抗，并抑制CCl4诱导的肝纤维化中的肝星状细胞(HSC)活化。机理研究表明，JT003同时刺激AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路以及PI3K-Akt通路。此外，JT003治疗显着改善了ER线粒体轴功能，这有助于减少HSC的活化。因此，AdipoR1 / AdipoR2双重激动剂可改善小鼠模型中的NASH和纤维化，这为开发基于AdipoRs的肝纤维化治疗剂提供了药理和生物学基础。

原始出处：

Hongjiao Xu, Qian Zhao, Nazi Song, et al.AdipoR1/AdipoR2 dual agonist recovers nonalcoholic steatohepatitis and related fibrosis via endoplasmic reticulum-mitochondria axis.Nat Commun. 2020 Nov 16;11(1):5807. doi: 10.1038/s41467-020-19668-y.