肝内和肝外胆管癌的全球死亡率趋势

        肝内(ICC)和肝外胆管癌(ECC)很少单独研究，可能是由于其诊断和认证困难。在过去几十年中，这两类肿瘤的死亡率趋势不一致。本研究选定了一些国家分析ICC和ECC死亡率的全球趋势。

        研究人员从世界卫生组织和泛美卫生组织数据库选取了32个国家(来自欧洲、美洲和澳大利亚)1995到2016年ICC和ECC的死亡数据以及人口估计数，计算了ICC和ECC死亡率的年龄标准化(世界人口)，并进行了连接点回归分析。

        胆道癌包括肝内胆管细胞癌(ICC)和肝外胆管癌(ECC)，但其危险因素存在一些差异，因此ICC和ECC之间的鉴别很重要。过去几十年来，随着其主要危险因素的发病率增加，ICC死亡率在世界若干地区趋于上升。相比之下，随着腹腔镜胆囊切除术的使用增加，大多数国家的ECC死亡率趋于下降。(Global trends in mortality from intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma)

        家族性胆汁淤积的基因治疗

        肝脏定向基因治疗导致小鼠进行性家族性肝内胆汁淤积症3型的长期矫正

        要点

        •腺相关病毒(AAV)介导的基因治疗可以纠正小鼠的Abcb4缺陷(PFIC3)。

        •通过恢复磷脂转运至胆汁，胆汁淤积和肝脏损害大大减少。

        •稳定的转基因表达导致表型的长期校正(26周)。

        •通过充分减少肝细胞增殖实现肝转基因持久性。

        进展性家族性肝内胆汁淤积症3型(PFIC-3)，其治疗选择有限，由于ABCB4依赖性磷脂转运至胆汁这一途径受损，往往导致成年前发生终末期肝病。使用腺相关病毒血清型8(AAV8)介导的基因治疗，研究人员将胆汁中的磷脂含量恢复到预防肝损伤的水平，从而在小鼠模型中实现稳定的肝ABCB4表达和PFIC3表型的长期校正。

        10周龄的Abcb4−/−小鼠通过尾静脉注射在肝特异性启动子的控制下接受单剂量的AAV8-hABCB4(n = 10)或AAV8-GFP(n = 7)。给予0.1%胆酸盐饮食2周，在载体施用以评估转基因持久性后10或26周处死动物。进行血浆胆汁淤积标记物的定期评估，胆管插管分析胆汁磷脂，通过免疫组织化学评估肝纤维化和Ki67增殖指数。

        AAV8-hABCB4给药26周的所有动物中实现了稳定的转基因表达，AAV8-hABCB4表达恢复胆汁磷脂排泄，使胆汁中的磷脂和胆固醇含量增加至改善肝损伤的水平。这导致血浆胆汁淤积标记物、碱性磷酸酶和胆红素的正常化。此外，AAV8-hABCB4在研究期间阻止进行性肝纤维化和减少肝细胞增殖。

        肝脏定向基因治疗在PFIC3的鼠模型中提供稳定的肝ABCB4表达和表型的长期校正。有必要进行转换研究以验证这种方法的临床可行性。

        进行性家族性肝内胆汁淤积症3型(PFIC3)是一种严重的遗传性肝病，其导致脂质向胆汁的转运受损，这使得胆汁对肝细胞有毒。由于治疗方案目前有限，本研究旨在评估基因治疗，以纠正该疾病小鼠模型中潜在的遗传缺陷。通过在小鼠肝细胞中引入缺失基因的功能性拷贝，可以恢复胆汁的脂质转运并显著减少对肝脏的损害。肝细胞的增殖也减少，这有助于长期校正表型，需要进一步的研究来评估这种方法是否适用于PFIC3患者。(Liver-directed gene therapy results in long-term correction of progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 in mice)      

        一种逃避中和抗体反应的新机制

        通过外泌体促进E2分泌，Syntenin调节丙型肝炎病毒对中和抗体的敏感性

        亮点

        •Syntenin是E2包被外泌体生产效率的关键决定因素。

        •E2包被的外泌体生物发生不依赖于HCV感染性脂质-病毒颗粒的产生。

        •稳定的E2包被的外泌体产生有助于在中和抗体存在下感染HCV。

        我们知道，传染性丙型肝炎病毒(HCV)颗粒的组装涉及宿主脂蛋白，产生独特的脂病毒粒子(LVP)，但蛋白质组研究现在表明其他细胞蛋白与HCV病毒体或含有包膜糖蛋白E2病毒的其他颗粒有关。许多宿主细胞蛋白是外泌体的常见标记，最明显的是细胞内衔接蛋白syntenin，它是外泌体生物发生所必需的。我们的目的是阐明syntenin / E2在HCV感染中的作用。

        使用源自细胞培养物的HCV，我们研究了E2包被的外泌体在肝细胞瘤细胞和原代人肝细胞(PHH)中的发生和功能。

        敲除syntenin对HCV复制和病毒产生的影响可忽略不计，而生理水平的syntenin的异位表达降低了细胞内E2丰度，同时增加了E2包被的外泌体的分泌。重要的是，表达syntenin和HCV结构蛋白的细胞有效地释放含有E2但缺乏核心蛋白的外泌体。此外，从表达syntenin的肝细胞瘤细胞和PHH释放的HCV感染性，更强地抵抗E2特异性抗体和慢性期患者血清的中和作用。我们还发现血清中高E2 / syntenin水平与较低的血清中和能力相关。

        含有E2-和syntenin的外泌体是从表达高水平syntenin细胞释放的主要类型。E2包被的外泌体的有效产生使得HCV感染性对肝细胞瘤和PHH中的抗体中和作用不太敏感。

        该研究确定了syntenin在通过外泌体调节E2分泌中的关键作用。有效生产E2包被的外泌体显示丙型肝炎病毒对抗体中和不太敏感。这些结果可能对丙型肝炎病毒疫苗的开发有影响。

        (Syntenin regulates hepatitis C virus sensitivity to neutralizing antibody by promoting E2 secretion through exosomes)