CRISPR基因编辑技术有很大的作为，科学家们的终极目标是将其应用于疾病治疗。10月9日，《Nature Medicine》期刊同时发表两篇文章，揭示改良版的CRISPR技术成功预防或治疗小鼠的两种遗传性肝脏疾病。更重要的是，其中有一项研究是在胚胎阶段进行的。

        1、论文一：纠正成年小鼠的苯丙酮尿症

        来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究团队利用基因编辑技术纠正了导致成年小鼠肝脏苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)的基因突变。

        苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢病，因为苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷导致苯丙氨酸异常累积，最终引发智力低下、发育迟缓、皮肤湿疹等症状。通常，PKU患者需要特殊的饮食控制，防治体内苯丙氨酸过度累积。

        通常，CRISPR-Cas9系统会在目标位点造成双链断裂，随后启动同源定向修复机制进行修复。但是在分裂缓慢或者非分裂的组织中这种修复效率非常低。所以在这项研究中，科学家们以携带苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine hydroxylase，PAH)缺陷基因的小鼠为模型，将CRISPR-Cas9系统与胞苷脱氨酶(cytidine deaminase)结合，通过腺相关病毒载体注入小鼠肝脏中。

        改良版的基因编辑工具会靶向并纠正肝细胞中的单个碱基对，逆转小鼠的病症。结果显示，缺陷基因被纠正的概率达到63%。在治疗后的6周内，小鼠血液中的苯丙氨酸水平下降了20倍，恢复至正常水平。而且，在随后的26周内，小鼠体内的苯丙氨酸水平一直保持正常。

        2、论文二：实现产前编辑

        不同于上述研究，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院、费城儿童医院的科学家们进行了一场“产前基因编辑”尝试——预防小鼠发生1型遗传性酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia type 1，HT1)。

        HT1同样是一种氨基酸代谢异常疾病，容易引发肝损伤，包括纤维化、硬化甚至于癌变的风险。通常，人类HT1疾病发生在婴儿时期，可以通过一种尼替西农(nitisinone)药物和严格的饮食控制进行治疗。然而，一旦治疗失败，患儿往往会面临肝功能衰竭或者肝癌的风险。产前治疗可以为HT1以及其他先天性疾病的预防打开一扇大门。

        他们联合CRISPR-Cas9和碱基编辑(base editor 3，BE3)工具，靶向调控胆固醇水平的一个基因，降低在子宫内接受治疗的健康小鼠的胆固醇水平。同时，他们利用产前基因编辑技术改善了子宫内HT1小鼠的肝功能，从而预防新生小鼠的死亡。BE3可能比CRISPR-Cas9更安全，因为它没有完全切断DNA分子，从而避免了切口修复中容易发生的意外错误。

        在产前治疗后的3个月，小鼠出生，且携带稳定数量的经过编辑的肝脏细胞，未出现其他DNA位点不必要、非靶向的编辑。虽然母亲患有HT1疾病，但是BE3技术提高了下一代小鼠的肝脏功能，维持了它们的生存。相比于接受nitisinone(HT1疾病的一线治疗药物)治疗的小鼠，接受BE3治疗的小鼠更健康。

        为了传递CRISPR-Cas9和BE3，研究团队采用了腺病毒载体。考虑到之前的基因治疗研究表明腺病毒载体可能会引起宿主免疫系统发生非预期的、有时有害的反应，研究团队正在研究替代方法，例如脂质纳米颗粒，它们不太可能刺激预料之外的免疫反应。

        这一研究为在出生前治疗人类先天性疾病提供了概念证明。文章作者、儿科和胎儿外科医生William H. Peranteau希望进一步研究这一策略，利用它对目前大多数无有效治疗方案的先天性疾病进行产前干预。