8月17日纽约大学朗格医学中心的珀尔马特癌症中心研究者在国际顶尖杂志《细胞》上发表重磅文章，该研究发现维生素C不会导致骨髓干细胞分裂形成白血病，而是驱使其发生分化和凋亡。

        研究者称， 双加氧酶TET2可以促使造血干细胞分化为成熟的血细胞并最终凋亡，而在白血病患者中却发现某些特定的遗传突变减弱了TET2的酶活性，从而驱使正常细胞向癌细胞转化。本研究则证实了维生素C可以在TET2缺失小鼠身上激活TET2的功能。论文通讯作者Benjamin G. Neel兴奋地说道，高剂量的维生素C可能成为一种安全疗法，专门针对由TET2缺失型白血病干细胞导致的血液瘤，与其他靶向疗法联合应用效益将更大。

        普遍发生的TET2基因突变

        TET2基因突变是血液瘤的常见突变之一，10%的急性髓性白血病(AML)患者存在TET2功能受损的基因突变，30%的骨髓增生异常综合症存在TET2基因突变，而在慢性骨髓单核细胞性白血病患者中将近50%。当异常的干细胞在骨髓中不断地分裂并干扰正常血细胞的产生，就会出现血液瘤引起的贫血，感染及出血症状，且发生例数随着年龄日愈增加。研究者称，除了上述血液瘤外，最新检测结果提示2.5%的美国肿瘤病人，即每年42500个新发癌症患者，会发展成TET2突变，其中包括一些淋巴瘤和实体瘤。

        细胞死亡的开关

        胞嘧啶是组成DNA的其中一种重要核苷酸，该研究正是围绕TET2和胞嘧啶关系开展的。每一种细胞都有一套相同的基因，但是它们却能获得不同的指令去打开它们所需的基因。这些表观遗传调控机制包括DNA甲基化，即将一个甲基修饰到胞嘧啶上来关闭目的基因的转录。

        甲基的来回附着和清除均能微调干细胞的基因表达，可使干细胞分裂、成熟、分化形成肌肉细胞、骨骼细胞、神经细胞和其他细胞类型。机体一旦形成，上述事件就发生了，但是骨髓亦可保持干细胞直至成年，以备不时之需。在白血病中，理应促使造血干细胞成熟的信号却使其无限地复制和“自我更新”，而不是产生正常的血细胞抵抗感染。

        本研究关注的酶TET2，是Fe2+和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶，可以氧化胞嘧啶上的甲基，从而完成DNA去甲基化过程。去甲基化打开了驱动干细胞分化成熟的基因，开启了细胞凋亡的正常生命周期。Benjamin G. Neel说道，这本是机体的一项安全抗癌机制，而这却在携带TET突变的血液肿瘤患者中破坏了。

        为了确定正常干细胞中TET2基因突变的效应，研究者们构建了多种基因工程小鼠，可使他们自由地控制TET2基因的开与关。与前人报道的结果相似，关闭TET2基因会导致异常的干细胞行为。值得注意的是，这些改变可在恢复TET2表达后重新逆转。先前的工作已经报道维生素C可以激活TET家族的活性(TET1、TET2和TET3)。因为TET2突变的血液病中只有其中一个TET2基因拷贝受到影响，所以研究者设想静脉给予高剂量的维生素C或许可以逆转TET2缺失的影响，而这可通过开启第二个TET2基因拷贝实现。

       的确如此，他们发现维生素C的使用与恢复TET2基因功能的效果是一样的。高剂量的维生素C通过促进DNA去甲基化来诱导干细胞分化成熟，并抑制了荷瘤小鼠的人白血病肿瘤干细胞的生长。论文第一作者Luisa Cimmino说道，更为有趣的是，我们也发现了维生素C对白血病干细胞产生类似于DNA损伤的效应。因为这样，我们尝试联合维生素C和PARP抑制剂治疗白血病，PARP抑制剂已知能够阻断DNA的损伤修复来诱导细胞死亡，并已被批准用于卵巢癌的治疗。研究结果显示，联合治疗的效果优于单一用药，具有更为强劲的白血病细胞杀伤能力。由于本研究使用的部分白血病细胞系为TET2野生型细胞，正如Cimmino所说，维生素C亦可驱使TET2野生型白血病干细胞死亡，或许是它具有诱导类似DNA损伤的额外作用。

       论文通讯作者Iannis Aifantis说道，本研究团队一直在特定人群系统性地鉴定白血病的高危遗传变异，这项研究则将靶向异常TET2驱动的DNA去甲基化写进了我们的抗癌新策略的清单。

        参考资料：

        Cimmino et al., Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression, Cell (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.032