北京大学肝病研究所、京大学人民医院肝病科 王豪

在今年的欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上，EASL发布了最新版《原发性胆汁性胆管炎(PBC)临床实践指南》。我们邀请北京大学肝病研究所、北京大学人民医院肝病科王豪教授对该版指南进行解读。在解读中，王教授还将该指南与EASL相关指南及美国肝脏研究学会(AASLD)2009年发布的原发性胆汁性肝硬化(PBC)指南进行了简单对比。

命名：精确定义疾病本质

从严格意义上讲，EASL既往并无单一针对原发性胆汁性肝硬化(现命名为“原发性胆汁性胆管炎”，英文缩写均为“PBC”)的临床指南。

2009年EASL曾发布了慢性胆汁淤积性肝病指南，其中包括了原发性胆汁性肝硬化，也就是将PBC作为慢性肝内胆汁淤积的疾病之一进行了描述。2010年EASL发布了PBC的更新，该文章以综述形式发表，其内容只限于PBC，但不属于正式发布的指南。因此，本指南在形式上可认为是EASL第一部单为PBC撰写的指南。

本指南的第一个重要变化就是病名的更新，即将传统的“原发性胆汁性肝硬化”改为了“原发性胆汁性胆管炎”。这个更改符合主流观点，更精确地定义了疾病的本质。

巧合的是，这两个前后不同的病名有着完全一样的英文缩写“PBC”。这个巧合既方便了医生阅读和理解既往文献，同时也避免了将所有的该种病例均诊断为“肝硬化”的尴尬。

在既往临床实践中，常有一些早期诊断的、包括无症状的轻型“原发性胆汁性胆管炎”被传统地诊断为“原发性胆汁性肝硬化”，导致患者误以为自己已罹患肝硬化而惶恐不安。医生需要反复向患者解释：虽然被诊断为“肝硬化”，但实际上并没有“肝硬化”等等。

可能是由于脱胎于2009年肝内胆汁淤积性肝病指南的缘故，本版指南依然用很大篇幅介绍了胆汁淤积的概念、分类等，开篇就先将PBC定义为“慢性炎症性自身免疫性胆汁淤积性肝病”。这也反映了EASL对PBC发病机制的理解更偏重于胆汁淤积。这一点与AASLD 2009年PBC指南定义所强调的内容不尽相同，后者则定义为自身免疫性的、肝内小胆管的非化脓性的肉芽肿性破坏性炎症，未提到胆汁淤积的概念。笔者比较赞同AASLD的概念，即自身免疫性的胆管炎症坏死及消失是PBC发病的基本机制，胆汁淤积只是胆管炎症破坏的后果，过于强调胆汁淤积未免舍本逐末了。

发病机制：仍不十分清楚

关于PBC的发病机制，虽然到目前为止仍不十分清楚，但本版指南还是用了很大的篇幅对可能的发病机制进行了详细的描述，并绘制了精美的插图。

简单讲，PBC的发生是由于免疫系统与胆汁通道发生相互作用所导致的内源性、进展性的胆管破坏以及胆汁淤积和纤维化的循环发生。其中1型辅助性T淋巴细胞介导的炎症反应在胆管上皮细胞失去免疫耐受方面起关键性作用。抗线粒体抗体(AMA)与本病的关系部分说明了这一点。此外，该机制还与IL-12、JAK-STAT信号通路以及HLA相关。

诊断：强调ALP、GGT升高和AMA阳性

在诊断方面，本版指南在总的诊断原则上与既往EASL指南以及AASLD指南并无本质差异，主要强调了两点：⑴ 碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰转肽酶(GGT)升高，疾病进展期可出现胆红素(以结合胆红素为主)的升高;EASL将此定义为胆汁淤积性改变，AASLD则定义为生化异常;⑵ AMA阳性;M2型AMA(AMA-M2)具有很高的特异性。

图1 慢性胆汁淤积的临床、生化和技术诊断措施流程图

本版EASL的PBC指南里提出了两个新的自身抗体作为对PBC诊断的补充，即抗-SP100(核点型)以及抗-gp210(核周型)。

这两者都是抗核抗体(ANA)的特异类型，对PBC诊断的特异性>95%，但灵敏性均较低。

据文献报告，在AMA阴性的PBC患者中，二者的阳性率仅为5%～10%。而AMA在PBC中，阳性率为90%左右。按此计算，PBC特异性ANA(抗-SP100和抗-gp210)对PBC的诊断价值也很有限。

作为重要诊断标准之一的肝脏组织学改变，EASL指南显然描述得更为详细，主要表现为非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性胆管炎，并由此引起胆汁淤积、胆管消失以及进展性肝纤维化。浸润的炎性细胞主要包括T淋巴细胞以及少量的B淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸细胞。

另外，本版指南提出了一个新的组织学分期方法，即根据① 肝脏的纤维化、② 胆管消失以及③ 地衣红染色阳性物质沉积肉芽肿的情况进行分期。每个参数根据轻重程度分为0～3分，如果总分0分为1期，表示无或轻微病变;1～3分为2期，轻度病变;4～6分为3期，中度病变;7～9分为4期，重度病变。

既往PBC也有一个Ludwig-Scheuer评分标准在临床广泛应用。而新分期方法较Ludwig-Scheuer评分标准能够更好地预测患者的10年结局，尤其是预测肝硬化及其并发症的发生，有较好的效果。

本指南也再次强调了肝活检组织学检查对于PBC的诊断并不是必需的。只是在AMA阴性、特异性ANA阴性或怀疑合并自身免疫性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎时，才建议做肝活检。当然，肝组织学检查也有助于鉴别其他合并的肝脏疾病。

对于如何做出诊断，EASL给出的做法较为全面和详细，包括人口学数据采集、临床症状采集、胆汁淤积的确定(ALP和GGT、结合胆红素检测)、自身抗体检测、一般血液检测(ALT、AST、白蛋白、球蛋白、血小板等)、胆道影像学检查(MRCP、胆道超声)、肝组织学检查、遗传基因检测、肝纤维化检查(透明质酸、APRI评分(AST与血小板比率)、肝脏弹性测定)等等，这里面包括了诊断(诊断证据采集)和鉴别诊断(类似疾病的排除)内容。内容虽详尽但不免失于繁琐。

反观AASLD指南，则简明扼要，只给出三条诊断标准，符合其中任意两条诊断即成立，鉴别诊断的相关检查不再描述。笔者作为临床医生，相对更喜欢这种简单版指南，更容易理解和操作。

详见《中国医学论坛报》2017年5月11日D1-2版