北京大学肝病研究所、北京大学人民医院肝病科 王豪

        管理：给出了详尽的流程图

        EASL指南就如何加强对PBC患者的管理提出了详尽的管理方案及流程图(图)。在管理方案的开头就先指出PBC的治疗目标是预防终末期肝病相关并发症的发生及对PBC相关症状的管理。

        图 EASL临床实践指南PBC管理流程图

        1. 治疗、疗效评估以及处理 首先采用13～15 mg/(kg·d)的熊去氧胆酸(UDCA)进行治疗，1年时对生化应答进行评估，有应答者为低危，反之为高危。对于低危人群，根据症状及基本进展分期进行个体化随访，主要监测胆红素、 碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、血小板计数和肝脏弹性;对于高危人群，应分析并检测是否重叠自身免疫性肝炎(AIH)。可根据情况改用二线治疗药物，包括① 已获批上市药物：奥贝胆酸(OCA);② 超适应证药物：如贝特类及布地奈德等;③ 正在做临床试验的药物。这类患者监测内容同低危人群。

        2. 疾病分期、监测与处理对PBC患者进行肝脏血清学检查、超声和肝脏弹性检查，如发现有肝硬化，则再分为两种情况，一种是伴有胆红素升高和(或)失代偿表现者，则应转至专家中心并考虑肝移植;另一种情况是进行肝细胞癌和静脉曲张检查。

        3. 症状评估与主动管理 即对患者出现的瘙痒、乏力、干燥症候群、骨质疏松及同时存在的自身免疫性疾病进行评估和管理。该管理主要是根据各症状相关指南进行。对于顽固性难治性症状，转专家中心处理。

        治疗：仍只能延缓疾病进展

        PBC的治疗近年并无显著进展。该病病因和发病机制不明，没有根治性药物，因而治疗目标仍是延缓疾病进展，减少并发症发生，以及处理相关的症状。

        多数临床研究证明UDCA对于PBC有一定效果，但因各项研究入选标准和对照组设置不同，疗效也有所差异。但要注意的是，对于低危患者，无论采取什么治疗措施都是低危的(即应答良好)，而高危患者对各种治疗均应答不良。因此，治疗效果不是药物单一因素所决定的，也取决于疾病严重度风险及疾病分期。

        PBC主要治疗药物有以下几种。

        熊去氧胆酸

        UDCA依然是最主要的首选药物。UDCA常用剂量为13～15 mg/(kg·d)，可每日1次顿服，耐受不好时也可分几次服。

        UDCA不良反应轻微，常见的有体重轻度增加、脱发、腹泻和胀气等。未见报道有致畸作用，虽然缺少循证医学证据，但认为在妊娠前、妊娠前3个月及之后、哺乳期服用UDCA均是安全的。PBC患者需终生服用UDCA。

        奥贝胆酸

        OCA对法尼醇X受体(FXR)有高度选择性。

        本指南介绍了几个重要的临床试验结果。第一项随机双盲对照多中心临床试验评价了UDCA+OCA的临床效果。主要入选了ALP持续升高>1.5倍正常上限(ULN)的患者。结果应用OCA后ALP下降10%、20%和复常百分率分别为87%、69%和7%，安慰剂组分别为14%、8%和0%。另一项单用OCA治疗UDCA无应答(ALP升高伴胆红素升高)者，治疗1年，以ALP下降>基线10%、且胆红素复常为终点。意向性治疗分析表明，生化学应答率OCA组为47%(10 mg组)和46%(5～10 mg组)，安慰剂组为10%。两者差异极显著。ALP平均下降33%～39%，对照组下降5%。

        文献报道的临床试验周期均为12个月，持续给药长期随访结果还无报道。用药后生存率有改善，但长期数据目前还未发表。

        OCA的主要不良反应是剂量相关性的瘙痒加重，严重者导致停药(4%～10%)。因此，OCA使用中的剂量滴定较为重要。如果出现不能耐受情况，首选利福平进行治疗，有助于将OCA螯合从粪便排出。此外，OCA对血脂有不良影响，可降低HDL，升高LDL和总胆固醇。

        总之，作为已批准适应证的PBC治疗药物，OCA被EASL推荐与UDCA联合用于治疗单用UDCA应答不佳者以及对UDCA不耐受者。奥贝胆酸目前还未在我国上市。

        布地奈德

        布地奈德尚未获准PBC的适应证。该药是一种合成类固醇激素，主要经肝脏代谢，其全身副作用与泼尼松龙相比很轻微。但在进展性肝病患者，该药的药代动力学存在争议，有可能使肝硬化和门脉高压患者病情加重。

        在有典型组织学界面炎表现的PBC患者，有一些数据表明布地奈德和UDCA联用可改善肝脏组织学和生化学。鉴于其Ⅲ期临床研究数据还未发表，EASL不推荐临床应用布地奈德。

        贝特类

        一些小型临床试验证明苯扎贝特(400 mg/d)与UDCA联用，可显著降低ALP水平，改善临床结局，减轻瘙痒症状等。但贝特类有一定肝脏毒性，可能使ALT和AST水平升高。贝特类还可抑制CYP酶，主要是CYP2C9，而后者是非类固醇类抗炎药的主要代谢酶，因此贝特类与该类药物联用时应小心。此外，应用贝特类时可能出现肌酐升高，这可能是肌肉产生肌酐过高所致，因此不要轻易判断为肾毒性。

        因贝特类治疗PBC尚缺乏大型临床研究数据，EASL不推荐其应用使用。

        妊娠女性治疗：本指南的亮点之一

        关于妊娠的PBC患者治疗问题，本指南有详细的叙述和推荐意见，这是本指南的亮点之一。

        本指南明确指出，妊娠的无肝硬化PBC女性患者对治疗耐受良好，建议接受专家咨询，并在其指导下于妊娠期间进行持续的UDCA治疗。

        如果瘙痒严重，在妊娠后3个月可以使用利福平治疗瘙痒。有肝硬化和门脉高压患者的妊娠风险很高，应注意。

        PBC-AIH重叠综合征：没有新改动

        典型的PBC往往只有很轻微的小叶性或界面性肝炎，但有8%~10%的PBC患者合并有AIH的表现，即PBC-AIH重叠综合征，也称为“肝炎型PBC”。

        其诊断标准在本指南中仍使用了1998年发布的PARIS标准，该标准分为两部分，即PBC和AIH各自的的诊断标准。每个诊断标准都包括三条，符合其中两条就可诊断，简便易行，容易掌握。PBC诊断标准：① ALP>2×ULN或GGT>5×ULN ;② AMA>1:40;③ 肝组织学典型的胆管损伤。AIH的诊断标准：① ALT>5×ULN;② 血清IgG>2×ULN或平滑肌抗体阳性;③ 肝组织学中、重度界面炎。

        重叠综合征的治疗是UDCA+免疫抑制剂。免疫抑制剂的使用同AIH相同，包括糖皮质激素和硫唑嘌呤等。

        管理考核标准：值得我国临床医生借鉴

        本指南还制定了一个PBC临床管理标准，供各地临床医生参考应用及进行管理质量的考核。该标准共7条。

        1. 为排除其他病因的胆汁淤积，所有拟诊PBC者在其基线评估时都应接受腹部超声检查(90%为达标);

        2. 所有患者均应以UDCA 13～15mg/(kg·d)为一线治疗(90%患者应接受足量药物治疗或有记录显示为对药物不耐受);

        3. 为帮助确定PBC患者疾病进展风险，应根据其1年时的UDCA治疗生化学应答指数进行个体化风险分层(80%接受UDCA治疗者应有治疗应答状况的记录，以及所使用的评估标准记录);

        4. 为了强调对生活质量的影响，并确保恰当的观察与治疗，对所有患者均需进行症状评估，尤其是瘙痒、干燥综合征和乏力;(要求90%的患者在过去1年内记录有或无瘙痒、干燥综合征和乏力);

        5. 为使患者最大可能地获得肝移植机会，所有明确诊断的胆红素>50 μmol/L(3 mg/dl)，或有失代偿肝病证据(静脉曲张出血、腹水、肝性脑病)者，都应同肝移植相关医生讨论肝移植问题(90%患者在有记录表明相关临床合并症发生后3个月内，应有书面记录表明已与相关肝移植医生进行讨论);

        6. 为优化骨质疏松的预防措施，所有PBC患者都应进行骨质疏松风险评估(过去5年内做过评估为达标);

        7. 为及时地确定可能合并AIH的诊断与治疗，首先应认识到有AIH特点的PBC患者是罕见的，如有疑诊，应进行肝脏活检并由临床病理专家进行评估以明确诊断(在诊断PBC合并AIH特点的患者中，90%接受肝脏活检并有临床病理专家的讨论记录)。

        以上7条标准既是地方医生管理PBC患者的操作标准，也是评估和考核这些医生管理PBC患者是否合格(是否达标)的主要依据，实用价值很强，值得我国管理PBC患者的每级临床医生参考执行。

        小结

        本版指南内容非常丰富，不再将PBC作为胆汁淤积性肝病之一与其他胆汁淤积性肝病混合描述。与2009年AASLD指南相比，内容有了很大的扩充，尤其是在PBC患者的管理、评估方面提出了新的标准，很有实用价值。在诊断、治疗方面，限于本领域进展缓慢，证据不足，所以本指南在这方面较先前的指南并无大改动。如果希望对PBC有一个全新的、全面的了解和理解，本指南将是最好的选择。如仅在临床上能够快速、方便地应用本病的诊断、治疗原则，AASLD 2009年指南仍是一个简便易操作的、有实用价值的指南。

        详见《中国医学论坛报》2017年5月18日D1和D4版