在今年的欧洲肝脏病学会(EASL)年会上，2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理临床实践指南》发布。新版指南增加了HBV感染中病毒cccDNA等新型生物学标志物部分。为何增加这些生物学标志物?我们应该如何看待其临床意义?上海长海医院感染科万谟彬教授对此进行了深入解读。敬请关注。

        HBV感染新型生物学标志物临床意义解析

        2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(二)

        上海长海医院 万谟彬

        更新版指南增加了哪些新型生物学标志物

        “HBV感染的新型生物学标志物”是这次EASL慢性HBV感染管理临床实践指南更新时新增加的章节，此前的2012版指南并没有这部分内容。

        一直以来，探讨HBV感染新型生物学标志物的临床应用及其意义都是HBV感染基础和临床研究的热点，而且近年来已经取得了较多的进展。更新版指南之所以增加这部分内容，我个人认为是对这些研究及其进展的关注和回应。

        这里所指的新型生物学标志物是相对于经典标志物而言的，HBV DNA、乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝表面抗体(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝e抗体(抗-HBe)，以及乙肝核心抗体(抗-HBc)等就是经典的生物学标志物，而今年更新的EASL指南中所提到的新型生物学标志物有三种，包括病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)、HBV核心相关抗原(HBcrAg)及血清HBV RNA。

        病毒cccDNA与HBcrAg

        病毒cccDNA是HBV持续感染的关键因素，在接受核苷(酸)类似物长期治疗之后，仍然持续存在于感染者的肝细胞内，甚至在发生了HBsAg消失或发生血清学转换之后，也仍然继续存在。

        cccDNA水平及转录活性的定量检测对于评估HBV感染是否治愈至关重要，但因检测cccDNA需要进行肝活检，且检测方法尚有待标准化，限制了其在临床上的广泛应用。因此，探索替代性生物学标志物成为研究的热点。

        HBcrAg是一个混合型生物学标志物，由病毒前C/C区基因表达的几种抗原共同组成，包括HBcAg、HBeAg和前C22前体蛋白。HBcrAg定量检测与HBsAg的检测结果互不重叠，血清中HBcrAg水平可能部分反映HBeAg阳性患者肝细胞内cccDNA的含量及转录活性，也可能反映整合HBV DNA的转录活性。

        有研究结果提示，HBcrAg可用于核苷(酸)类似物或聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效监测和疗效预测，也可用于预测核苷(酸)类似物治疗患者停药后的复发风险。

        这些研究大部分是来自于日本，指南引用了其主要相关文献和结论，并指出有待更进一步的深入研究。

        血清HBV RNA的意义

        1996年首次报告在乙肝患者血清中检出了血清HBV RNA，此后，血清HBV RNA被作为潜在的新型标志物用于监测核苷(酸)类似物的治疗。

        血清HBV RNA主要是以前基因组RNA包裹在病毒体中的形式释放到血液中。在未经治疗的HBeAg阳性慢性乙肝患者中，血清HBV RNA与肝细胞内cccDNA存在强相关性，因此，将血清HBV RNA作为研究cccDNA转录活性的指标引起了研究者们的极大兴趣。

        20多年来，国内外学者针对HBV RNA作为HBV感染的新型生物学标志物及临床应用进行了潜心的研究，特别是近年取得了较大的进展。

        有研究显示，HBV RNA与病毒持续感染及核苷(酸)类似物停药后的病毒反跳有关;HBV RNA也可以作为接受核苷(酸)类似物治疗患者HBeAg发生血清学转换的早期预测指标;还有研究显示，HBV RNA可以作为与cccDNA转录活性相关的临床指标;也有研究显示，如果HBV RNA持续消失，可能预示患者达到准功能性治愈(para-functional cure)。

        指南对这些研究给予了充分的关注，并引用了这些文献和结论，但是，指南对此并未加以评论，更未在指南中予以推荐。笔者个人认为，指南的态度和立场是有所保留的，并且还指出了需要进行更深入的研究。

        指南推荐或坚持的仍然是公认的经典认识。经典的认识就是常识，常识是不可违背的。

        这次更新版的EASL指南再次重申HBsAg消失仍然是理想的治疗终点，达到理想终点的患者才属于功能性治愈(functional cure)。

        所谓低水平HBsAg阳性的准功能性治愈不过是一种假想，尚有待证实。低水平HBsAg阳性是低到什么水平定义含混不清，而且依据不明。当然，不管低到什么水平，仍是“大三阳”或“小三阳”范畴，这是连患者也不会接受的“治愈”标准。

        关于HBsAg仍然阳性、抗病毒治疗后停药维持持续病毒学应答，以及停药不复发的这种状态，指南早就有明确的定义。这次更新的指南再次明确这种状态是指达到了有价值的治疗终点(a valuable endpoint)，属于部分免疫控制状态(a partial immune control)。

        因此，关于HBV RNA及“准功能性治愈”的临床应用价值，目前仍然有待进一步的深入研究，需要开展设计严谨和有足够病例数的临床试验，现在不要急于下结论。研究到位了，结论自然产生，结论不应产生在研究未完成之前。研究人员对于高病毒载量慢性HBV感染者妊娠晚期应用核苷(酸)类似物阻断母婴垂直传播的研究，以及被指南接受和推荐，就是很好的成功范例。

        详见《中国医学论坛报》2017年6月8日D2版