欧洲肝脏病学会(EASL)今年发布了2017版《慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染管理临床实践指南》。我们邀请北京大学第一医院王贵强教授撰稿，对新版指南中的关于抗病毒药物治疗药物选择的推荐意见方面进行深入解析。

        慢性乙肝抗病毒治疗的药物选择

        2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(四)

        北京大学第一医院 王贵强

        抗病毒药物治疗策略

        目前治疗慢性乙型肝炎 (乙肝)的抗病毒药物包括聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)和核苷(酸)类似物(NA)两类。表1是对这两类药物特点的比较。

        新版指南首次增加了已在欧盟上市的新药替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)。该指南将拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)和替比夫定(TBV)归为低耐药屏障药物，而将恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)和TAF归为高耐药屏障药物，并明确指出，强效和高耐药屏障药物(ETV、TDF和TAF)的优势在于可预期的长期持续病毒学抑制和安全性数据，治疗适应证广泛。

        Peg-IFNα应用的优势是有限的疗程诱导长期免疫控制，不利方面是疗效差别大，副作用较大，导致患者依从性差。可依据患者的疾病活动程度、基因型、疾病阶段、血清HBV DNA水平、乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝e抗原(HBeAg)状态等预测Peg-IFNα治疗的应答;根据治疗过程中HBsAg定量等进行个体化治疗。

        理论上讲，联合强效抗病毒的NA和具有免疫调节作用的Peg-IFNα可能有更大的治疗优势，但是，目前缺乏疗效叠加的证据，且还有诸多问题尚未解决，如患者的选择、联合时机和疗程等。

        抗病毒治疗应答的定义

        抗病毒治疗应答包括病毒学应答、血清学应答、生化学应答以及组织学应答。其中新版EASL指南在病毒学应答的定义中，增加了终止NA治疗的病毒学应答定义。

        NA治疗中病毒学应答的定义是：采用敏感的聚合酶链反应(PCR)技术(检测下限低于10 IU/ml)进行检测，血清中检测不到HBV DNA;对于停止NA治疗的患者，停药后持续病毒学应答的可能定义为停药后至少12个月血清HBV DNA水平低于2000 IU/ml。

        NA抗病毒药物的推荐意见

        药物选择

        新版EASL指南和既往指南一致，优先推荐ETV、TDF和TAF单药治疗初治慢性乙肝患者，明确不推荐LAM、ADV和TBV治疗。表2是关于如何对三种强效低耐药NA进行选择的推荐意见。

        *：对于既往有暴露NA的患者，TAF优于ETV。

        **：如果eGFR<50 min(/ m·l 1.73 m2)，不需要调整ETV;对估计的肌酐清除率(CrCl)≥15 ml/min的成人或少年(年龄≥12岁和体重≥35 kg)，或CrCl<15 ml/min的接受血液透析的患者，不需要调整TAF剂量。

        监测和随访

        对所有应用NA治疗的患者均应定期随访评估，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)和血清HBV DNA;采用任何NA治疗有肾病风险的患者，以及应用TDF治疗的所有患者，不管有无肾病风险，均应定期进行肾功能监测，包括至少估计的肾小球滤过率(eGFR)及血磷水平;使用TDF有发生和(或)潜在肾病或骨骼疾病风险的患者，根据既往LAM暴露情况换用ETV或TAF。

        长期治疗转归

        NA长期治疗有效的患者应保持监测HCC;对所有肝硬化患者，还有按照HCC风险评分为中度或高度危险者，在NA治疗开始时须进行HCC监测。

        GAG-HCC、CU-HCC和REACH-B等亚洲HCC风险评分法已在亚洲慢性乙肝治疗患者中得到证实。但PAGE-B评分是唯一在接受治疗的高加索慢性乙肝治疗患者中有良好预测价值的评分法。 基于HCC风险评分，可将患者分为低度、中度和高度HCC风险。低度HCC风险的患者发生HCC的可能性无或者可忽略不计，因此，可能不需要对其进行HCC监测。

        *：尤其是有ADV耐药变异[rA181T/V和(或)rN236T]、高病毒载量的患者，对TDF(TAF)治疗的应答可能会迟缓。

        **：至今在临床上尚未发现，可以在权威实验室进行基因分型和表型分型，以确定交叉耐药谱。

        ***：两者联合应用的安全性尚不清楚。

        治疗停药建议

        确证 HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs血清学转换，应 停用NA。无肝硬化的HBeAg阳性慢性乙肝患者，在获得稳定的HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不到、且巩固治疗至少12个月，可以停用NA，但要保证NA停药后密切监测;对NA治疗获得长期病毒学抑制(>3年)的部分无肝硬化HBeAg阴性慢性乙肝患者， 如在NA停药后能保证密切监测，可以选择性考虑停药。

        基于Peg-IFNα的治疗推荐意见

        关于Peg-IFNα的治疗推荐意见，新版指南给出以下推荐意见：对于轻到中度的HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者，Peg-IFNα可以作为初始治疗的选择;Peg-IFNα的标准治疗疗程为48周;对一些有选择的HBeAg阴性慢性乙肝患者，延长Peg-IFNα治疗疗程48周以上可能有益。

        新版指南分别引用了欧洲和我国学者的研究结果，其中我国陈(Chen)等报告，在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，将Peg-IFNα疗程延长至72周，持久病毒学应答率(50%对16%，P=0.001)和HBsAg消失率(36%对10%，P<0.05)均显著优于48周疗程。

        关于联合治疗的推荐意见

        两种NA的相关建议

        不推荐两种高耐药屏障的NA起始联合治疗慢性乙肝 ;在采用ETV或TDF/TAF进行长期治疗中，对依从性良好、但HBV抑制不佳而出现平台期的患者，可考虑换用其他药物或联合两种药物进行治疗。

        NA联合Peg-IFNα的相关建议

        不推荐起始联合NA和Peg-IFNα治疗慢性乙肝;对初治的HBeAg阳性慢性乙肝患者，不推荐在Peg-IFNα治疗前短期使用NA进行预治疗;对长期应用NA已经抑制病毒复制的慢性乙肝患者，不推荐加用或者换用Peg-IFNα进行治疗。

        详见《中国医学论坛报》2017年6月29日D1-2版