从年会发布的两个大样本前瞻性研究我们可以得出,肝硬化门静脉血栓(PVT)仍有很多尚未解决的问题,今后应加强国际合作,更加关注PVT血栓诊断和分类标准的统一、减少研究间的差异,为进一步研究提供基础。
从年会发布的两个大样本前瞻性研究我们可以得出,肝硬化门静脉血栓(PVT)仍有很多尚未解决的问题,今后应加强国际合作,更加关注PVT血栓诊断和分类标准的统一、减少研究间的差异,为进一步研究提供基础。
门静脉血栓(Portal Vein Thrombosis,PVT)是肝硬化患者的常见并发症,也是近年的研究热点之一。既往研究对肝硬化PVT的患病率,发病率和预测因素等多有报道,但这些研究多为回顾性研究且不同研究间结果差异较大。此外,肝功能和门脉高压恶化和PVT的发生发展之间“鸡生蛋还是蛋生鸡”的问题一直争论不休,还有一种观点认为肝硬化疾病进展和PVT的发生发展是由共同诱因导致的两种独立的临床过程,两者之间没有相关性。明确这些信息对于探索肝硬化PVT的预防和治疗策略极为重要,但目前这方面相关的临床证据也相对较少,亟需设计良好的前瞻性大样本的研究来阐明。
本届欧洲肝病研究学会年会,意大利罗马La Sapienza大学Laura Napoleone的研究团队和西班牙巴塞罗那大学Garcia-Pagan JC的研究团队分别以口头发言(PS016)或壁报的形式(摘要号THU-045)汇报了各自的研究成果。前者是一项多中心前瞻性注册研究(Clinicaltrials.gov注册号:NCT01470547),纳入了连续的肝硬化病人并进行了为期两年的随访。后者为一项单中心的前瞻性研究,纳入了2010年12月至2013年4月的连续肝硬化病人,随访至2015年8月或死亡,肝移植,TIPS或出现癌栓,表1给出了这两个研究的基线资料。下面对这两个个研究的结果进行汇总分析:
肝硬化PVT的患病率和发病率
既往的研究表明,不伴有肝细胞癌的肝硬化患者PVT的患病率(基于超声)大约为10-25%。且与肝功能密切相关,代偿期肝硬化患者PVT的患病率大约为1%,而失代偿期肝硬化患者高达8-25%。本次会议展出的两个研究中,Napoleone团队的研究表明肝硬化PVT的超声检出率大约为17%(126/753),而Garcia-Pagan JC研究团队的PVT的超声检出率为5.8%(23/400),其中21个为部分血栓,2个为阻塞性血栓。造成这种差异的原因可能有两个:首先两个研究纳入患者肝功能严重程度不一致,Napoleone的研究中大约一半左右为肝功能B-C级患者,且有20%的患者伴有肝细胞癌,Garcia-Pagan JC的研究中32%为B-C级肝功。其次,PVT的患病率受到筛查手段的影响,尸检人群中PVT的患病率大约为1%,肝移植时仍有大约50%的PVT是术前影像学检查未能发现的。超声在诊断肠系膜上静脉和脾静脉血栓时有较大的局限性,而增强CT则可以克服这些缺点。Napoleone团队的研究仅通过多普勒超声检查,未经增强CT确认,而Turon的研究对超声发现的PVT进一步通过增强CT进行确认,使超声检查的假阳性率降低。
文献报道的肝硬化PVT的年发病率大约为4.6%-17.9%。近期一个大样本的前瞻性研究表明,对于Child A和B的肝硬化患者,其1,3,5年PVT的累计发病率分别为4.6%,8.2%和10.7%(Nery F, Hepatology, 2015)。Garcia-Pagan JC的研究对377个基线水平无PVT的单纯肝硬化进行随访发现肝硬化PVT的1年,2年,3年的累计发病率分别为2%,4.3%和7.6%。进一步进行亚组分析可知,Child-Pugh A级患者1年,2年,和3年的累计发病率分别为0.8%,2%和4.7%。Child-Pugh B/C级患者1年,2年,和3年的累计发病率分别为5.8%,11.7%和18%。此外,巴塞罗那研究中基线23个PVT中21个为部分血栓,随访26个PVT中24个为部分血栓,这表明肝硬化PVT绝大多数为部分血栓,仅少数为完全阻塞性血栓,产生这种现象的原因需要进一步的深入的研究来解释。
肝功能和门脉高压恶化是肝硬化PVT发生的关键因素
长期以来,肝硬化PVT一直被认识是由多种病因引起的,而门静脉血流速度降低被认为是肝硬化PVT最重要的危险因素,其他与肝硬化PVT相关的危险因素包括大的门静脉侧枝血管,门静脉系统创伤史(脾切除,肝切除,外科分流等)以及局部炎症性损伤(如胰腺炎,胆囊炎,阑尾炎等)。既往研究表明遗传性或获得性血栓前状态及凝血失衡在肝硬化PVT发生发展中的作用或许有限。
Napoleone团队的研究发现PVT病史(p <0.001),Child-Pugh分级B+C(p <0.001),肝细胞癌(p = 0.01),上消化道出血史(p = 0.030)和高龄(p = 0.012)是PVT发生的独立危险因素。Garcia-Pagan JC的研究表明基线水平PVT的存在与Child-Pugh评分(OR 1.74; 95% CI = 1.40–2.16)和脾脏内径(OR 1.505; 95% CI = 1.23–1.82)有关。通过对随访PVT的分析可以发现,Child-Pugh评分(OR 1.35; 95% CI = 1.06–1.71),脾脏直径(OR 1.22; 95% CI = 1.05–1.4)和门静脉血流速度(OR 0.92; 95% CI = 0.85–0.98)是PVT发生发展的独立预测因素。值得注意的是,Napoleone的研究团队并未排除有肝细胞癌或有PVT病史的患者,这些高危因素的纳入会高估患病率或发病率。综合两个研究的结果,可以看出肝功能损害的严重程度(Child-Pugh评分系统)和门脉高压的严重程度(脾脏直径,门静脉血流速度和上消化道出血史等)是PVT发生发展的关键因素。但这两个研究均未对肝病进展与PVT的关系及PVT程度对预后的影响进行探索,仍需进一步研究。
此外,Garcia-Pagan JC团队的研究对316例患者进行了系统的凝血分析(20例发生PVT),通过多因素分析发现X因子水平和门静脉血流速度是独立危险因素,这进一步否认了凝血失衡在肝硬化PVT发生发展中的作用。
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