丙型肝炎指南：AASLD-IDSA对HCV感染成人 检测、管理和治疗的推荐意见要点
作者：国际肝病 来源：国际肝病 日期：2016-01-05
导读
美国肝病研究学会（AASLD）和美国传染病协会（IDSA）通过严格的审查，对现有的最佳证据进行评估，联合制订了丙型肝炎指南，旨在为执业医师提供关于HCV感染成人患者最佳筛查、管理和治疗的最新推荐意见。本刊在此整理了该指南的推荐意见要点，完整的指南内容见：www.hcvguidelines.org 。
美国肝病研究学会（AASLD）和美国传染病协会（IDSA）通过严格的审查，对现有的最佳证据进行评估，联合制订了丙型肝炎指南，旨在为执业医师提供关于HCV感染成人患者最佳筛查、管理和治疗的最新推荐意见。本刊在此整理了该指南的推荐意见要点，完整的指南内容见：www.hcvguidelines.org 。
该指南采用改编自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南的量表，每条推荐意见按照证据水平由高到低分级为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ，按照推荐程度由强到弱分级为A、B或C。
一、HCV检测及其评估
1. 疾病预防控制中心（CDC）和美国预防服务工作组联合对1945～1965年出生的无症状者以及其他处于使感染风险增加的暴露环境、行为习惯和身体状态的人群，推荐进行一次HCV检测。（Ⅰ-B）
2. 推荐进行HCV检测的所有人应首先采用美国食品及药品监督管理局（FDA）批准的一种方法检测抗-HCV，对阳性结果应该通过HCV RNA核酸检测进行确认。（Ⅰ-A）
3. 对于注射毒品者以及与男性有不安全性行为的抗-HIV血清学阳性男性，推荐每年进行HCV检测，对于存在HCV暴露持续风险的其他人，应该提供定期检测。（Ⅱa-C）
4. HCV感染者应该接受关于其疾病以及如何预防肝脏进一步损伤的教育。（Ⅱa-B）
5. 对于现症（活动性）HCV感染的人群，推荐由准备提供综合管理的执业医师进行评估，包括考虑抗病毒治疗。（Ⅱa-C）
二、接受HCV治疗的人群和时机
6. 除了因非肝脏原因所致预期寿命有限者，推荐对所有慢性HCV感染者进行抗病毒治疗。（Ⅰ-A）
7. 如患者接受治疗的资源有限，推荐优先给予肝脏相关并发症高风险患者立即治疗。
8. 推荐应用无创性检测或肝活检对肝纤维化程度进行评估，从而对立即治疗的紧迫性进行评估。（Ⅰ-A）
三、HCV感染的初始治疗
基因1a型
9. 基因1a型HCV初治患者的初始治疗方案：
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（sofosbuvir）（400 mg），治疗12周。（Ⅰ-A）
每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（ritonavir）（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg）和基于体重的利巴韦林（RBV），治疗12周（无肝硬化）或24周（肝硬化）。（Ⅰ-A）
对于应用商业化耐药性检测方法，Q80K变异体检测结果阴性的患者，每日索非布韦（400 mg）加simeprevir（150 mg），联合应用或不应用基于体重的RBV，治疗12周（无肝硬化）或24周（肝硬化）。对于存在Q80K变异体的感染基因1a型HCV的肝硬化患者，推荐应用上述肝硬化治疗方案中的一种。（Ⅱa-B）
基因1b型
10.基因1b型HCV初治患者的治疗方案：
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周。（Ⅰ-A）
每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg），治疗12周。（Ⅰ-A）
每日索非布韦（400 mg）加simeprevir（150 mg），联合应用或不应用基于体重的RBV，治疗12周（无肝硬化）或24周（肝硬化）。（Ⅱa-B）
基因2型
11.基因2型HCV初治患者的治疗方案：
每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅰ-A）
对于肝硬化患者，推荐延长治疗至16周。（Ⅱb-C）
基因3型
12.基因3型HCV初治患者的治疗方案：
对于符合干扰素（IFN）应用条件的患者，每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV加每周一次的聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN），治疗12周。（Ⅰ-A）
对于不符合IFN应用条件的患者，每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅰ-B）
基因4型
13.基因4型HCV初治患者的治疗方案：
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周。（Ⅱb-B）
每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）和基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅰ-B）
每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅱa-B）
备选方案
每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV加每周一次的PEG-IFN，治疗12周。（Ⅱ-B）
每日索非布韦（400 mg）加simeprevir（150 mg），联合应用或不应用基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅱb-B）
基因5型或6型
14.基因5或6型HCV初治患者的治疗方案：
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周。（Ⅱa-B）
备选方案
对于符合IFN应用条件的患者，每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV加每周一次的PEG-IFN，治疗12周。（Ⅱa-B）
四、经治失败患者的再治疗
基因1型
15. 对PEG-IFNRBV治疗失败的基因1型HCV感染者再治疗的选择：
无肝硬化的基因1a型HCV感染
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周。（Ⅰ-A）
每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg）和基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅰ-A）
每日索非布韦（400 mg）加simeprevir（150 mg），治疗12周。（Ⅱa-B）
无肝硬化的基因1b型HCV感染
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周。（Ⅰ-A）
每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg），治疗12周。（Ⅰ-A）
每日索非布韦（400 mg）加simeprevir（150 mg），治疗12周。（Ⅱa-B）
代偿期肝硬化基因1a或1b型HCV感染
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗24周。（Ⅰ-A）
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）加基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅰ-B）
每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg）和基于体重的RBV，治疗24周（基因1a型HCV）或PrOD（paritaprevir/利托那韦/ombitasvir加dasabuvir），不应用RBV，治疗12周（基因1b型HCV）。（Ⅰ-A）
对于应用商业化耐药性检测方法，Q80K变异体检测结果阴性的患者以及基因1b型HCV感染患者，每日索非布韦（400 mg）加simeprevir（150 mg），联合应用或不应用基于体重的RBV，治疗24周。对于存在Q80K变异体的感染基因1a型HCV的肝硬化患者，推荐应用上述肝硬化其他治疗方案中的一种。（Ⅱa-B）
16. 基于IFN和包含蛋白酶抑制剂方案治疗失败的基因1型HCV感染者的再治疗选择：
无肝硬化的患者
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周。（Ⅰ-A）
肝硬化患者（任何亚型）
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗24周。（Ⅰ-A）
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）加基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅱa-B）
17. 包含索非布韦方案治疗失败的基因1型HCV感染者的再治疗选择：
基于有限的有效治疗可用数据，无HCV治疗迫切需要的患者，推荐应该推迟抗病毒治疗，直至有额外的数据可用，或者考虑参加一项临床试验。（Ⅱb-C）
有治疗迫切需要的肝硬化患者，应该接受每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅱa-C）
有治疗迫切需要的无肝硬化患者，应接受每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅱa-C）
18. 包含NS5A抑制剂方案发生失败的基因1型HCV感染者的再治疗选择：
无治疗迫切需要的患者，推荐推迟再治疗，等待可用的额外数据。（Ⅲ-C）
肝硬化或者有再治疗迫切需要的患者，应该采用商业化耐药性检测方法，检测可使对NS3蛋白酶抑制剂敏感性下降（例如，Q80K）或者对NS5A抑制剂敏感性下降的耐药相关变体（RAVs）。（Ⅱb-C）
未检出NS5A RAVs患者的再治疗，推荐应用每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）和RBV，治疗24周。（Ⅱb-C）
检出NS5A RAVs，但未检出NS3 RAVs患者的治疗，推荐应用索非布韦（400 mg）和simeprevir（150 mg）及RBV，治疗24周。（Ⅱb-C）
NS3和NS5A RAVs均检出的患者，推荐转至一项临床试验。（Ⅱb-C）
基因2型
19. 之前PEG-IFN和RBV治疗失败的基因2型HCV感染者，应用每日索非布韦（400 mg）加基于体重的RBV，治疗12周（无肝硬化的患者）至16周（肝硬化患者）（Ⅰ-A）
备选方案
之前PEG-IFN和RBV治疗失败，符合IFN应用条件患者的再治疗，应用每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV加每周一次的PEG-IFN治疗12周，可作为备选方案。
基因3型
20. 对PEG-IFN和RBV治疗失败的基因3型HCV感染者，应接受：
符合IFN应用条件的患者，每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV加每周一次的PEG-IFN，治疗12周。（Ⅰ-A）
不符合IFN应用条件的患者，每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅰ-B）
基因4型
21. 基于IFN方案失败的基因4型HCV感染者的再治疗选择：
每日固定剂量的联合应用ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周（无肝硬化）或24周（肝硬化）。（Ⅱa-B）
每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）和基于体重的RBV，治疗12周（无肝硬化）。（Ⅱa-B）
符合IFN应用条件的患者，每日索非布韦（400 mg），治疗12周和每日基于体重的RBV加每周一次的PEG-IFN，治疗12周。（Ⅱa-B）
每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅱa-B）
基因5型和6型
22. PEG-IFN和RBV治疗失败的基因5型或6型HCV感染者，应该接受：
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗12周。（Ⅱa-B）
备选方案
符合IFN应用条件的患者，每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV加每周一次的PEG-IFN，治疗12周。（Ⅱa-B）
五、抗病毒治疗前、期间和治疗后的患者监测
23.在开始治疗前、治疗期间和停止治疗后，应该对患者进行评估，以确定其肝脏疾病的严重度以及HCV治疗的效果和安全性。
24. 未获得持续病毒学应答（SVR）的患者：
每6～12个月，检测肝功能系列、全血细胞计数和国际标准化比值，对疾病进展进行评估。（Ⅰ-C）
进展期纤维化（即Metavir F3或F4期）患者，每6个月应用超声检查对肝细胞肝癌（HCC）进行监测。（Ⅰ-C）
如存在肝硬化，对食管静脉曲张进行内镜监测（Ⅰ-A）
进行有效的备选治疗时，对再治疗进行评估。（Ⅰ-C）
在治疗期间或治疗后，不推荐对HCV治疗药物RAVs进行常规监测，除治疗前考虑应用simeprevir及PEG-IFN和RBV、simeprevir或索非布韦（肝硬化）治疗的基因1a型HCV感染者，或者之前应用一种NS5A抑制剂治疗，考虑再治疗的基因1型HCV感染者。（Ⅲ-C）
25. 获得SVR的患者：
无进展期纤维化（即Metavir F0-F2期）的患者，无需额外的随访推荐。（Ⅰ-B）
进展期纤维化（即Metavir F3或F4期）患者应该接受每年2次的超声影像学检查，对HCC进行监测。（Ⅰ-C）
如存在肝硬化，继续内镜检查，筛查静脉曲张。对发现静脉曲张的患者，应该进行治疗和随访。（Ⅰ-C）
获得SVR后，肝功能指标持续异常的患者，应对可致肝脏疾病的其他原因进行评估。（Ⅰ-C）
在患者存在HCV感染的持续风险或者不明原因的肝功能异常时，才有必要对HCV感染复发或再感染进行评估，推荐定量HCV RNA检测而不是抗-HCV血清学检测。（Ⅰ-A）
获得SVR正接受免疫抑制治疗（如全身应用皮质类固醇、抗代谢物、化学疗法）的患者中，并不推荐对HCV感染复发进行常规前瞻性监测。（Ⅲ-C）
六、特殊患者人群的治疗
（一）HIV/HCV合并感染
26. 在识别和管理与抗逆转录病毒药物的相互作用后，HIV/HCV合并感染者应与无HIV感染者一样，接受治疗和再治疗。（Ⅰ-B）
27. 不推荐为治疗HCV感染而中断抗逆转录病毒治疗。（Ⅲ-A）
28. 开始治疗前，应该对抗逆转录病毒和抗HCV感染药物的相互作用进行评估。需转换药物时，应和HIV执业医师沟通。对下列未解决的针对HIV的抗逆转录病毒治疗和针对HCV 的DAA联合治疗，推荐专家咨询。（Ⅰ-A）
29. 下列是合并感染者中需考虑的与特定药物联合治疗有关的推荐意见：
Ledipasvir
Ledipasvir可提升替诺福韦水平，应该避免应用于CrCl率<60 mL/min的患者，当替诺福韦与利托那韦增效的HIV蛋白酶抑制剂联合应用时，预期作用会增强，应该避免联合应用ledipasvir（等待进一步数据），除非抗逆转录病毒方案不能改变并且治疗迫切性很高。（Ⅱa-C）
索非布韦和Ledipasvir/索非布韦
固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）（以下为ledipasvir/索非布韦）不应该与cobicistat和埃替格韦（elvitegravir）一起应用，等待进一步数据。（Ⅲ-C）
索非布韦或ledipasvir/索非布韦不应与替拉那韦（tipranavir）一起应用。（Ⅲ-B）
PrOD
PrOD应该与无实质性相互作用的抗逆转录病毒药物联合应用：雷特格韦（raltegravir）（以及可能dolutegravir）、恩夫韦地（enfuvirtide）、替诺福韦、恩曲他滨（emtricitabine）、拉米夫定和阿扎那韦（atazanavir）。当与PrOD联合应用时，用于增效HIV蛋白酶抑制剂的利托那韦剂量可能需调整（或保留），当抗HCV治疗完成时，可恢复剂量。固定剂量的抗HCV联合应用，同时应用HIV蛋白酶抑制剂。（Ⅱa-C）
PrOD不应与依法韦仑（efavirenz）、利匹韦林（rilpivirine）、地瑞那韦（darunavir）或利托那韦增效的lopinavir联合应用。（Ⅲ-B）
PrOD不应用于未应用抗逆转录病毒治疗的HIV/HCV合并感染者。（Ⅲ-B）
Simeprevir
Simeprevir不应与依法韦仑、依曲韦林（etravirine）、奈韦拉平（nevirapine）、cobicistat或任何HIV蛋白酶抑制剂联合应用。（Ⅲ-B）
Simeprevir只能与无临床显著相互作用的抗逆转录病毒药物联合应用：雷特格韦（以及可能dolutegravir）、利匹韦林、马拉韦罗（maraviroc）、恩夫韦地、替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定和阿巴卡韦（abacavir）。（Ⅱa-B）
RBV
RBV不应与地达诺新（didanosine）、司他夫定（stavudine）或齐多夫定联合应用。（Ⅲ-B）
（二）失代偿期肝硬化
30. 发生失代偿期肝硬化的HCV感染者[中度或重度肝损害；Child-Turcotte-Pugh（CTP）B或C级]应该转至对进展期肝病的管理和HCV治疗经验丰富的执业医师（最好是在一家肝移植中心）。（Ⅰ-C）
基因1型和4型
31. 对于基因1型或4型HCV失代偿期肝硬化（中度或重度肝损害，CTP B或C级），可能并非肝移植候选者，包括HCC患者的推荐治疗：
每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）和RBV（初始剂量为600 mg，依照耐受性增加），治疗12周。（Ⅱb-C）
贫血或不能耐受RBV患者，每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗24周。（Ⅱb-C）
备选方案
对基于索非布韦治疗失败的患者，每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）和RBV（初始剂量为600 mg，依照耐受性增加），治疗24周。（Ⅱb-C）
基因2型和3型
32. 基因2型或3型HCV失代偿期肝硬化（中度或重度肝损害，CTP B或C级），可能并非肝移植候选者，包括HCC患者的推荐治疗：
每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV（要考虑到患者的肌酐清除率和血红蛋白水平），治疗至48周。（Ⅱb-B）
（三）肝移植后复发的HCV感染者
基因1型和4型
33. 对异体移植的基因1型或4型HCV感染初治或经治患者，包括代偿期肝硬化患者的推荐方案：
异体移植的基因1型或4型HCV感染者，每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）及基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅰ-B）
不能耐受RBV或不符合RBV应用条件的患者，推荐每日固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg），治疗24周。（Ⅰ-B）
备选方案[用于之前未应用包含特拉泼维（Telaprevir）或博赛泼维（Boceprevir）方案治疗的患者]
异体移植的基因1型HCV感染者，包括代偿期肝硬化患者，每日索非布韦（400 mg）加simeprevir（150 mg），联合应用或不应用基于体重的RBV，治疗12周。（Ⅰ-B）
异体移植的基因1型HCV感染者，包括早期（Metavir纤维化F0-F2期）复发，每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅰ-B）
非基因1型
34. 异体移植的基因2型HCV感染初治或经治患者，包括代偿期肝硬化患者，应接受每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅱb-C）
35. 异体移植的基因3型HCV感染初治或经治患者，应该接受下列：
代偿期肝硬化
每日索非布韦（400 mg）和基于体重的RBV，治疗24周。（Ⅰ-B）
失代偿期肝硬化（CTP B或C级）
每日索非布韦（400 mg）和较低初始剂量的RBV（(600 mg，依照耐受性增加)，治疗24周。（Ⅰ-B）
（四）肾损害患者
36. 轻至中度肾损害的患者[肌酐清除（CrCl）率>30-80 mL/min]，应用索非布韦、simeprevir、固定剂量的联合ledipasvir（90 mg）/索非布韦（400 mg）或固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg）治疗或再治疗适宜基因型患者的HCV感染时，不需要调整剂量。（Ⅰ-A）
37. 无肝硬化、CrCl率<30 mL/min的基因1型HCV初治患者的治疗，推荐应用每日固定剂量的联合paritaprevir（150 mg）/利托那韦（100 mg）/ombitasvir（25 mg）加每日两次的dasabuvir（250 mg），应用（1a）或不应用（1b）每日一次的RBV（200 mg）治疗。仅基线血红蛋白水平>10 g/dL时，才给予RBV。中度肾损害 [估算的肾小球滤过率（eGFR）为30～50 mL/min]的患者，RBV初始剂量应该为每日200 mg，或者隔天应用400 mg。对于重度肾损害或者接受血液透析（eGFR <30 mL/min）的患者，RBV初始剂量应该为每日200 mg。（Ⅱ-B）
七、急性HCV感染
38. 急性丙型肝炎的诊断和初始管理，推荐意见：
因暴露、临床表现或转氨酶水平升高，怀疑急性HCV感染时，推荐行抗-HCV和HCV RNA检测。（Ⅰ-C）
急性HCV感染时，推荐定期实验室监测（每4～8周，监测6-12个月），直至ALT水平恢复正常以及HCV RNA转为反复检测不出，表明自发性消退。（Ⅰ-B）
如已决定在急性感染期间开始治疗，推荐监测HCV RNA至少12-16周，以检出开始治疗前的自发性清除。（Ⅱa-C）
如执业医师和患者已决定延迟开始治疗，推荐对自发性清除进行监测，至少6个月。（Ⅱa-C）
推荐为急性HCV感染者提供咨询服务，避免包括肝毒性药物（如对乙酰氨基酚）和饮酒的肝毒性损伤，以及减少HCV传播至他人的风险。（Ⅰ-C）
与注射吸毒有关的急性HCV感染者，推荐转介至成瘾医学专科科室。（Ⅰ-B)
39. 急性丙型肝炎的个体治疗应与慢性HCV感染者的推荐意见一致（参见何时以及哪些患者开始抗HCV治疗）。（Ⅱa-C）
备选方案
PEG-IFN联合应用或不应用RBV治疗16周（用于发生快速病毒学应答的基因2型或3型HCV感染者）至24周（用于基因1型HCV感染者）。（Ⅱ-A）
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