病例介绍

        患者女性，43岁，因“发现脾大18年，右上腹持续性胀痛20余天”于2015年4月收入院。

        现病史

        18年前(1997年)，患者孕前体检发现血小板降低明显，“巨脾”，行脾脏切除手术，后未规律体检。入院前1个月因受凉后出现发热，伴有寒战、咳嗽、咳痰，诊断为“肺炎”，经抗感染治疗后体温恢复正常。住院期间(20余天前)出现右上腹部持续性胀痛，当地医院腹部影像学检查提示肝脏体积增大明显，有少量腹水。

        既往史

        否认病毒性肝炎、结核病史;否认高血压、冠心病、188bet在线平台网址 病史;否认疟疾、黑热病病史;否认外伤史;否认输血史。

        个人史及家族史

        患者生于河南，久居当地，无血吸虫病疫水接触史，无化学毒物、粉尘及放射性物质接触史，不吸烟，不饮酒。有一妹妹体检时也发现脾脏增大。

        入院体格检查

        患者神清，精神可，步入病房。皮肤、巩膜未见黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿音。腹壁柔软，无压痛、反跳痛，墨菲(Murphy)氏征阴性。肝脏肋下约15cm，中等硬度，轻叩痛。左下肢股部轻压痛，双下肢无水肿。

        相关检查

        血常规检查未见明显异常;肝肾功能电解质：天冬氨酸氨基转移酶(AST)42U/L，白蛋白33.8g/L，肌酐37μmol/L;凝血功能、便常规+潜血及尿常规未见异常;乙肝、丙肝及甲肝、戊肝等病毒学检查均为阴性;肿瘤学指标：甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)未见明显异常。

        腹部核磁平扫+增强(2015年4月，外院)：肝脏体积增大，形态尚规整，肝脏表面光滑，肝左叶增大，肝门结构清晰。肝实质T2WI信号增高;肝右后叶见类圆形稍长T2信号结节影，直径约0.9cm，动态增强扫描：动脉期病变未见明显强化，门脉期及延迟期呈稍高信号;动脉期肝内见多发小斑片及结节样强化影，门脉期及延迟期呈等信号。肝静脉及下腔静脉未见明显狭窄或扩张，门脉主干宽约1.0cm。脾脏缺如。胰腺未见明确异常信号。双肾未见异常。肝门及腹主动脉周围未见肿大淋巴结。意见：肝脏体积增大，肝实质弥漫性损害表现，脾脏切除术后改变;肝内多发异常信号影，考虑异常灌注，建议定期复查。肝右后叶小血管瘤可能，建议随访。

        免疫球蛋白检查：免疫球蛋白G和M分别为22.3g/L和4.09g/L;相关抗体检查(2015年3月，外院)：抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞溶质抗原1型、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体、抗线粒体M2亚型抗体、抗可溶性酸性核蛋白(抗SP100)、抗着丝点抗体、抗双链DNA抗体等均为阴性。

        寄生虫及特殊病原体检查(外院)：血吸虫抗体、肝吸虫抗体、囊虫抗体及旋毛虫抗体均为阴性;大便寄生虫虫卵(集卵)检查：阴性;结核菌素(PPD)皮试：阴性;结核抗体：阴性;结核感染T细胞斑点试验(TB-SPOT)：阴性;布氏杆菌凝集试验：阴性;梅毒螺旋体抗体：阴性。

        遗传及代谢性疾病相关检查：血清铁16.5μmol/L，转铁蛋白3.3g/L，转铁蛋白饱和度24.2%，铁蛋白145ng/ml，均正常;总铁结合力39.90μmol/L(正常范围45~75μmol/L);铜蓝蛋白74.3mg/dl(正常范围16.0~45.0mg/dl);眼科会诊：K-F环(-);α-1抗胰蛋白酶220.0mg/dl(正常范围88.0~174.0mg/dl)。

        胃镜(2015年3月，外院)：食管黏膜呈粉红色，表面光滑，可见黏膜血管网。贲门黏膜充血、水肿、糜烂。胃底胃体可见点片状糜烂，黏膜破损浅，周围黏膜平坦，有渗出物覆盖及散在点片状小血痂附着。胃角黏膜充血、水肿。胃窦可见点片状糜烂，黏膜破损浅，周围黏膜平坦，上有渗出物覆盖及散在点片状小血痂附着。十二指肠球部及球后未见异常。诊断结果：贲门炎;慢性糜烂性胃炎。

        胸部CT扫描(2015年4月，外院)：双侧胸廓对称，气管居中，气管通畅。双肺纹理清晰，未见异常密度改变。双肺门不大，纵隔无移位，气管周围间隙未见明确肿大淋巴结影。

        超声心动图(2015年3月，外院)：各心腔内径正常;各室壁厚度及运动正常;各瓣膜形态及运动未见异常;主动脉、肺动脉未见异常。超声提示：心脏结构大致正常。

        骨髓形态学检查(2015年3月，外院)：骨髓有核细胞增生活跃;未见血液寄生虫及其他异常细胞。

        诊断分析

        患者肝脾肿大的原因是什么?下一步我们需要完善什么检查以明确诊断?我们先从感染性疾病和非感染性疾病两条思路进行分析。

        感染性疾病

        细菌感染 患者虽本次入院前有肺部感染的病史，目前无发热，查体无明显右上腹部叩痛，墨菲氏征阴性，血常规未见明显异常，考虑胆道感染、肝脓肿等细菌感染导致肝脏肿大的可能不大。患者既往无结核病史，且结核抗体、PPD皮试及T.SPOT-TB检查均为阴性;布氏杆菌凝集试验、梅毒螺旋体抗体均为阴性，考虑肝结核、布氏杆菌病及梅毒螺旋体感染导致肝脏肿大的可能不大。

        急慢性病毒感染 乙肝、丙肝及甲肝、戊肝等病毒学检查均为阴性。

        寄生虫感染 血吸虫、肝吸虫等相关抗体及大便集卵检查均为阴性;患者否认疟疾、黑热病病史，且无寒战、高热、大汗及贫血等典型症状，骨髓细胞学检查未见血液寄生虫，考虑寄生虫疾病导致肝脏肿大的可能不大。

        综上，感染性疾病导致肝脾肿大的可能不大。

        非感染性疾病

        淤血性肝脏肿大 超声心动图提示心脏结构未见明显异常，右心衰、心包疾病等导致的心源性淤血肝肿大的可能不大;腹部磁共振扫描未见肝段下腔静脉及肝静脉狭窄性病变，考虑布加综合征等血管疾病导致淤血性肝肿大的可能不大;肝窦阻塞综合征常见于应用土三七等有毒性生物碱草药患者、血液病患者大剂量化疗或骨髓移植后等，患者右上腹部疼痛明显，叩痛，腹水及体重迅速增加，该患者无相关用药史及疾病史，右上腹轻叩痛，无明显腹水，体重近期未见明显变化，考虑肝窦阻塞综合征导致肝肿大的可能不大。

        淤胆性肝脏肿大 患者肝功能提示总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶及转肽酶均未见异常，考虑淤胆性肝脏肿大的可能不大;该患者自身免疫性肝病相关抗体的检查均未见异常，不支持原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等自身免疫性肝病的诊断;患者腹部磁共振成像检查未提示胆道的炎症、结石、肿瘤等导致胆道梗阻的疾病;先天性肝内胆管囊性扩张患者主要临床表现为反复发作黄疸、腹痛、发热的复发性胆管炎症状，影像学检查可见肝内胆管节段性扩张呈串珠状。

        肝内占位性病变 腹部磁共振成像检查未提示原发性或继发性肝脏肿瘤、血管瘤等。

        遗传代谢性肝病 铜蓝蛋白及眼科K-F环检查不支持肝豆状核变性的诊断;血清铁、铁蛋白等检查不支持血色病的诊断;肝糖原累积病通常发生于幼儿或儿童时期，主要表现为肝大、低血糖、高血脂与高胆固醇、酮尿、发育迟滞等，该患者为成年人，无高血脂、低血糖的表现;肝脏淀粉样变性可分为原发性与继发性，继发性患者常有原发病存在，原发性患者常有巨舌症，该患者无相关原发病及巨舌症，可行肝穿刺组织活检进一步排除;戈谢病、尼曼-匹克病也可引起肝脾肿大，脾大更为明显，需要完善骨髓形态学检查，明确有无戈谢细胞或尼曼-匹克细胞及检测相关酶的活性才能确诊。

        血液系统疾病 白血病、恶性组织细胞病、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化等也可导致肝脏肿大，外院骨髓形态学检查不支持上述血液系统疾病;淋巴瘤表现多样，可通过肝穿刺组织活检进一步除外。

        结缔组织疾病 患者自身免疫性疾病相关抗体检查均为阴性，考虑结缔组织疾病导致肝脏肿大可能不大。

        诊断

        为明确诊断，患者从外院带来的骨髓涂片，在我们医院进行了会诊，结果见图，在骨髓中找到了戈谢细胞;肝脏病理学检查：肝窦内大量胞浆呈皱纸样巨噬细胞，少量炎细胞浸润，汇管区内纤维组织增生，肝细胞区域性水样变性，较多肝细胞内色素颗粒沉着，散在点灶状坏死，未见明确界面炎。免疫组化：乙肝表面抗原(HBsAg)和核心抗原(HBcAg)阴性，mum-1(散+)，CD34(血管+)，CD20(-)，CD68(++)，CD10(+)，肝癌细胞(Hepa)(-)，CK7/CK19示：胆管数目增多。特殊染色：铜染色(-)，铁染色(少数+)，过碘酸雪夫染色(PAS)(-)。

        病理诊断 考虑戈谢病。为进一步明确诊断，我们检测了血白细胞中葡萄糖脑苷脂酶的活性及基因突变情况(表1，见D7版)，结果也支持戈谢病的诊断。

        最终确诊 戈谢病(Ⅰ型);脾脏切除术后改变。

        图骨髓形态学检查

        图A和图B为瑞氏染色高倍视野下的戈谢细胞。①骨髓增生Ⅳ级，粒系占73%，红系占3%，粒?U红=24.33?U1。②粒系：原粒以下可见，杆状核及分叶核细胞比例偏高。③红系：可见少数中晚幼红，成熟红细胞形态大致正常。 ④淋巴细胞比例正常。 ⑤可见单核细胞。 ⑥全片见巨核细胞7个，血小板散在可见。 ⑦可见戈谢细胞占10%，此类细胞胞体偏大，核呈圆形，核染色质粗，胞浆丰富，含有许多波浪状条索纤维。个别细胞胞浆内可见吞噬的血细胞。

        戈谢病

        戈谢病是较常见的溶酶体贮积病，常染色体隐性遗传病。葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。

        临床表现

        根据神经系统是否受累，将戈谢病主要分为非神经病变型(Ⅰ型)及神经病变型(Ⅱ型及Ⅲ型)。其他少见亚型(围产期致死型、心血管型等)也有报道。

        Ⅰ型(非神经病变型非神经病变型) 最常见亚型，无原发性中枢神经系统受累表现，各年龄段均可发病，约2/3患者在儿童期发病。症状轻重差异很大，一般来说，发病越早，症状越重。

        脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。多数患者有骨骼受累，但轻重不一。受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端及骨干。X线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。患者常有急性或慢性骨痛，严重者出现骨危象。肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。血液学主要表现为贫血、血小板减少和出血倾向。

        Ⅱ型(急性神经病变型急性神经病变型) Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张等急性神经系统受损表现，2～4岁前死亡。

        Ⅲ型(慢性或亚急性神经病变型经病变型) 早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。

        诊断

        临床表现 不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。

        葡萄糖脑苷脂酶活性检测 该检测是戈谢病诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病。

        血浆壳三糖酶活性检测 该检测可用于戈谢病的辅助诊断和治疗效果的检测。壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的，该酶的活性是目前戈谢病众多生化标志物中升高最显著的，患者的结果通常较正常人增高数百或上千倍。在应用酶替代治疗(ERT)后，治疗有效患者的壳三糖酶活性会显著下降，是能够辅助诊断戈谢病及监测治疗效果的生物学标志物。

        骨髓形态学检查 大多数戈谢病患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即“戈谢细胞”，该细胞体积大，细胞核小，胞质中有呈粗暗的波纹状结构或纤维样细丝，排列如洋葱皮样或皱折纸样。

        基因检测 葡萄糖脑苷脂酶基因突变检测可进一步明确诊断。

        治疗

        非特异性治疗 贫血患者可补充维生素及铁剂，预防继发感染，必要时输注红细胞及血小板以纠正贫血或血小板减少。骨骼病变的处理包括止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等，并可辅以钙剂及双膦酸盐治疗骨质疏松。

        在无法接受酶替代治疗的情况下，因病情进展(如脾功能亢进、脾梗死等)可谨慎考虑脾切除。

        特异性治疗 1994年美国食品与药物管理局(FDA)批准了以基因重组方法研制的葡萄糖脑苷脂酶(注射用伊米苷酶)，用于戈谢病的ERT。临床实践显示，伊米苷酶可明显改善Ⅰ型戈谢病患者的临床症状体征，维持正常生长发育，提高生活质量，为Ⅰ型戈谢病治疗的标准方法，治疗越早，疗效越好。伊米苷酶是目前国内唯一可获得的戈谢病特异性治疗药物。

        应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估(表2)，并确定患者伊米苷酶ERT治疗的剂量。高风险患者的推荐初始剂量为60U/kg，低风险患者的初始剂量为30~45U/kg，均为每2周1次静脉滴注。

        达到治疗目标后，病情稳定者可酌情减少伊米苷酶治疗剂量进行维持治疗。病情严重的高风险成人患者及所有儿童患者，伊米苷酶长期维持剂量不应低于30U/kg，每2周1次。而低风险成人患者的长期维持剂量不应低于20U/kg，每2周1次。

        戈谢病ERT的治疗目标 骨骼：无骨危象，无骨痛或轻度骨痛;血液学：血红蛋白≥110g/L(女性及儿童)或≥120g/L(男性)，血小板计数≥100×109/L，无瘀斑及出血现象;脏器：脾脏体积≤健康人的2~8倍(根据梗死面积)，改善食欲及腹痛，消除脾亢;肝脏体积≤健康人的1.5倍，肝功能正常;生活质量：在2~3年内改善生活质量评分。