11月20-23日，第七届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议在美丽的海滨城市厦门召开。大会主席、《中华肝脏病杂志》总编辑、重庆医科大学附属第二医院任红教授主持大会开幕式。“本次会议主题是围绕2015国内外慢性乙肝和丙肝指南的更新内容及解读。此外，对于临床医生关注的话题，特别是乙型肝炎是否可以治愈及治愈的定义，也邀请专家进行报告、点评和讨论。”任教授在致辞中介绍。

        刚刚发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)已提出慢性乙型肝炎(CHB)临床治愈的概念，即对部分合适的患者，停止治疗后持续病毒学应答，乙肝表面抗原(HBsAg)消失、并伴有丙氨酸氨基转移酶和肝脏组织学复常。

        CHB目前治疗策略对于初治HBeAg阳性患者的HBsAg清除率约为10%。依据2015美国肝病研究学会年会最新研究结果，新型治疗药物：治疗性疫苗、干扰RNA、TLR7激动剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)合成抑制剂等或可使未来5~10年初治患者HBsAg清除率增至20%左右。

         慢性乙型肝炎治疗现状

        现有CHB治疗策略可被阐述为“三板斧”，即“八年抗战”：富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、“联合强攻”：TDF+聚乙二醇干扰素(PegIFN)或应答指导治疗(RGT)PegIFN延长+阿德福韦酯(ADV);“前仆后继”：核苷(酸)类药物(NA)转PegIFN。

        TDF单药治疗八年HBsAg转阴率约为13%，但HBsAg转阴者主要是欧洲乙肝病毒(HBV)基因型A型患者;TDF+PegIFN策略可使约9%的初治患者(主要基因A型HBV)HBsAg转阴;中国进行的研究结果发现，快速应答患者HBsAg转阴率约4.5%;NA治疗再转换PegIFN1年的HBsAg转阴患者约为10%。

        尽管一项全球随机对照研究表明，与单用TDF或PegIFNα-2a治疗相比，TDF+PegIFNα-2a联合治疗48周的HBsAg转阴率较高，但是目前我国学者对此方案应用于临床实践提出质疑，故该方案应用前景有待观察。

         在研药物作用靶点及进展

        目前慢性乙型肝炎治疗新药物的研究热点主要包括以下几方面。

        ①新一代核苷(酸)类似物：主要为替诺福韦前体(TAF)。TAF临床研究结果表明，25mgTAF即可与300mgTDF疗效相当，且患者耐受性好。目前该药在中国也已进入Ⅲ期临床研究，且研究次要终点增加了骨密度检测与肾功能参数。总体而言，TAF在血液及组织中更加稳定，抗病毒效能更强，全身暴露量减少，安全性良好。

        ②HBsAg释放抑制剂REP，系核酸聚合物(NAP)。目前亚洲地区已开展3个临床试验。此次AASLD展示了REP2139联合PegIFN治疗HBV和丁肝病毒(HDV)重叠感染的白种患者，结果显示该治疗方案可大幅降低HBsAg和HDVRNA，试验结束后6个月，80%患者的HBsAg维持阴性，且有一定比例患者出现乙肝表面抗体(HBsAb)。若此治疗方案安全性得到进一步验证，可能会有较好的应用前景。

        ③干扰RNA：该类药物系通过干扰dsRNA从而导致转录沉默(如同源)和转录抑制(如不同源)，涉及Drosha和Dicer酶、RNA诱导的沉默复合体，为HBV基因治疗的手段之一。主要代表药物为ARC-520。一项2期、多中心、随机对照研究表明，对于接受恩替卡韦(ETV)治疗后、病毒载量控制的HBsAg阳性(>1000IU/ml)、乙肝e抗原(HBeAg)阴性患者，予以ARC-520治疗，ARC-520组(1mg/kg)患者HBsAg下降39%，第85天平均下降31%;ARC-520组(2mg/kg)下降更为明显，较安慰剂组有统计学差异;ARC-520组(3mg/kg)目前尚无结果。后续动物实验表明，与HBeAg阴性的黑猩猩相比，增加ARC-520药物剂量对HBeAg阳性的黑猩猩治疗效果更佳。

        ④GS-4774治疗性疫苗：其疗效并不乐观，前景堪忧。

        ⑤HBV核衣壳组装抑制剂：该类药物主要是通过影响核壳蛋白包装信号从而抑制核壳蛋白，而现有的核苷(酸)类药物没有此治疗效果。

       ■小结

        综上所述，慢性乙型肝炎治疗性疫苗的应用前景有待商榷，而对于干扰RNA而言，若3期临床研究依旧证实其安全有效，则可能成为慢性乙型肝炎治疗领域革命性突破。至于抑制共价闭合环状DNA的药物则待进一步研究的证实。