11月27-29日，由广东省医学会主办，广州市第一人民医院承办，中华医学会肝病分会脂肪肝及酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪肝专家委员会协办的“2015年脂肪肝高峰论坛暨第六届全国脂肪性肝病学术会议”在广州召开。本次会议内容十分丰富，涵盖了脂肪肝多个领域，其中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关报告引起与会者热烈关注。NAFLD是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌，在我国肝病中已占据半壁江山(49.3%)，因此提高NAFLD诊治水平势在必行。现撷取大会中关于NAFLD的精彩报告要点，以飨读者。

        NAFLD：当前问题和临床不确定性

        报告者：上海交通大学医学院附属仁济医院曾民德

        低认知度临床实践报告分析显示，对于普通人群，80%~90%不知NAFLD相关病因及其危害性;对于全科医生，60%~75%不了解代谢性危险因素(MRF)，低估患病率，不善于综合处理;对于肝病医师，50%不了解胰岛素抵抗(IR)，不熟悉无创评估，20%不能合理处理代谢综合征(MS)。而对众多国外指南分析显示，指南内容40%缺乏循证证据，目前接受指南治疗患者的依从率为40%~73%;排他性诊断策略不合理，不完善;Burnt-outNASH(燃尽的NASH)诊断漏诊，误诊率可能>30%;肝外并发症认识滞留在MS。

        NAFL和NASH是否是两个相互独立的实体?流行病学和自然史：20年以上随访研究显示，初始诊断NAFL者70%~80%脂肪变性消失/不变，而初始诊断NASH者20%~30%病变进展;值得注意的是，非洲后裔肥胖和IR现患病率高，但NASH患病率却低。除了上述因素说明两者相互独立之外，从发病机理与临床来看，对于NAFL，甘油三酯(TG)积累为保护性机制，有脂肪组织(AT)-IR，线粒体内质网应激(Mt/ERS)适应性反应佳，而NASH为非TG脂肪毒和系统性IR，mt/ERS适应性失代偿。

        肥胖/瘦NAFLD患者缓解仅仅与体重增加/减轻相关吗?关于肝内甘油三酯的脂肪酸来源，应特别注意肥胖/瘦NAFLD患者的脂肪酸重新合成(DNL)，该指标值分别为26%和4%;关于病理学改变，明显肥胖者肝纤维化比例较高，而瘦者中重度肝炎比例较高。从这些结果来看，肥胖者病理生理学改变较为严重，但是2014年一项随访11年研究显示，瘦NAFLD患者比肥胖NAFLD患者死亡率要高，分别为28%和14%，死亡风险几乎高12倍(P=0.001)，并且没有发现两组患者在任何一种死因上有差别，尽管机制不清楚，但提示NAFLD危险因素不止于体重和体质指数(BMI)。

        异常代谢铁负荷综合征(DIOS)：NAFLD介导的MS新组分?DIOS是指IR/铁调素抵抗出现的肝脏铁过负荷，肝脏铁含量>50μmol/g，血清铁蛋白(SF)>500μg/L，但转铁蛋白饱和度正常。研究提示，NAFLD介导SF水平与MS之间的关联;DIOS增加NAFLD与高胆固醇血症、脂毒性、代谢性炎症、纤维化及癌症的关联;高SF血症是MRF重要组分，或可视为“NAFLD相关代谢应激综合征”组成成分。

        NAFLD肝纤维化的无创诊断

        报告者：香港中文大学内科陈力元

        瑞典一项对NAFLD患者随访长达26.4年研究发现，进展性肝纤维化是NAFLD患者死亡率最重要的预测因素;另一项对NAFLD患者随访12.6年跨国研究显示，肝纤维化越来越严重，整体死亡或肝病死亡风险就越高。由此可见，NAFLD患者肝纤维化诊断尤为重要，但问题是不能每例患者都做肝穿，因为进展性肝纤维化始终不是最普遍的。香港一项研究发现，在普通人群中，脂肪肝患病率为28%，脂肪肝人群中进展性肝纤维化或肝硬化患病率为4%。

        NAFLD肝纤维化评分在国外应用得十分普遍，纳入6项参数：年龄、高血糖、BMI、血小板、白蛋白、天冬氨酸氨基转移酶(AST)/ALT比值。受试者工作特征曲线下面积(AUROC)在重度肝纤维化患者(F3)中为82%~88%。对320例NAFLD患者随访104.8个月的一项研究发现，如果NAFLD肝纤维化评分高于0.676，死亡率最高。2008年，我们重复验证国外研究，结果不理想，重度肝纤维化或肝硬化(F3~F4)的AUROC为64%，大部分中国人NAFLD肝纤维化评分≤0.676。因此，NAFLD肝纤维化评分的实用性在香港很低。

        血清学检测对于NAFLD患者进展性肝纤维化准确性中等。瞬时弹性成像(Fibroscan)检测在诊断肝纤维化方面表现佳。一项比较研究显示，在中国人和法国人群中，Fibroscan在诊断NAFLD肝纤维化准确性方面比其他血清学检测指标高，F≥3和F4的AUROC分别为93%和95%。此外，肝内脂肪对Fibroscan影响程度很小，但也有其自身问题。研究显示，BMI>28kg/m2时，肝脏硬度测定(LSM)成功率降低。针对这种情况，公司生产了XL探头，在频率和深度方面区别于S和M探头。研究显示，在NAFLD患者中，BMI≥30kg/m2时，采用M探头检测肝纤维化失败率为22%，而XL探头失败率仅为3%(P=0.001)。

        对于NAFLD肝纤维化，欧洲肝病研究学会(EASL)作出如下推荐：对于NAFLD患者，建议筛查肝纤维化，尤其是对于患有MS或2型188bet在线平台网址 的肝纤维化危险较高的患者(A1);对于识别重度纤维化或肝硬化危险低者，推荐包括血清生物标志物和Fibroscan在内的无创检查作为一线手段(A1);用无创检查识别显著肝纤维化不太准确，根据临床情况和组织学确认可能成为必需(A1);对于NAFLD患者，建议每3年采用血清学生物标志物或Fibroscan监测肝纤维化进展(B1)。

        NASH的药物临床试验：终点、证据和实践

        报告者：上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民

        举以下两个案例分析NASH试验，以说明临床试验设计和解读时，应该关注的问题。PIVENS试验在脂肪肝领域是一项开创性工作，因为之前均为小样本研究，也无随机对照试验，主要研究人群为247例无188bet在线平台网址 的NASH患者，随机接受吡格列酮、维生素E或安慰剂，治疗96周。主要终点是组织学改善，其定义为气球样变改善1分以上;纤维化无加重;而且活动性评分(NAS)在3分以下或下降至少2分，其中小叶炎症或脂肪变至少下降1分。次要终点两药都能缓解NASH。对于主要研究终点来说，应用维生素E治疗的患者达到主要终点，尽管吡格列酮组未达到，但其与肝脂肪变、炎症、胰岛素抵抗和肝酶水平的显著改善有关。基于这项研究，美国指南推荐吡格列酮可用于治疗肝穿证实的NASH患者，而且是无188bet在线平台网址 的患者。我们可以思考为什么要用维生素E和吡格列酮去治疗?依据发病机制“二次打击”学说，如果吡格列酮能够改善胰岛素抵抗，这些患者可能获益，维生素E是抗氧化剂，如果能够阻止第二次打击，这些患者可能会获益。如果研究终点不是组织学改善，而是肝纤维化改善呢?这项试验就是阴性结果，因为这两个药物并没有证明有改善肝纤维化价值。

        另一项是关于罗格列酮治疗NASH案例。该项研究入选标准为入选前12个月内组织学证实的NASH(定义为脂肪变超过20%，而且出现气球样变或小叶内肝细胞坏死);患者基线ALT高，主要研究终点为治疗后组织学脂肪变较基线减少30%或消失。对于NASH认知来说，炎症、纤维化情况如何，在这项研究中都没有提到，从临床试验角度来看，在脂肪变的改善方面，罗格列酮与安慰剂相比具有显著差异，是阳性结果，但从临床价值角度来看，治疗并没有看到肝纤维化改善以及NASH相关组织学特征显著改变。因此，要仔细了解试验设计信息，谨慎解读其结果。另外，对于临床研究，我们不仅要关注疗效，还要关注药物安全性。