2016年1月1日起，中国正式终结了实施30多年的独生子女政策，步入“全面二孩”时代。根据国家统计局发布的1‰抽样调查推算数据，2016年，全国住院分娩活产数达到1846万，较2015年增长了11.5%，二孩比例和高龄高危孕产妇比例明显增高。然而，高龄高危孕产妇会面临诸多生育问题，如生育力下降，流产率、新生儿缺陷率和产科危重症发生率增加等，全国医疗卫生系统面临“全面二孩”生育高峰大考。为此，我们约请国内妇产科专家，分两期推出《生育大考：高龄生育与高危妊娠》专题。

一、高龄生育的管理

1、高龄对生育力的不良影响

女性年龄与生育力息息相关。随年龄增长，女性生育力也呈现出一个由盛至衰的过程。据统计，34岁以上女性不育率约11% ，39 岁以上为33%，45岁以上则基本不会再生育，其原因有以下两个方面。① 卵子数目减少。女性在胎儿期卵巢内有600 万~700 万个卵泡，新生儿期减至100万，青春期时约余30 万~50万，而真正到生育期时则仅有400~500个卵泡可发育成熟并排卵。我们的研究结果显示，中国女性卵巢储备高峰为18岁，自25岁开始呈明显的逐年下降趋势，43 岁后急剧减少，至50岁则基本耗竭。②卵子质量下降。早在1991 年，《柳叶刀》(Lancet)曾报道，对35岁、40岁及40岁以上女性分别进行自卵助孕及供卵助孕治疗，自卵体外授精(IVF)妊娠率仅为3.3%，且均未获活产，而供卵IVF 治疗的卵子来自于29岁的年轻志愿者，治疗后妊娠率达56%，活产率达30%。为进一步验证年龄、卵子质量及生育力间的连锁关系，研究者还对来自同一促卵周期的卵子在供者与受者中的妊娠结局进行比较，结果证实在卵子共享周期中，“年轻”卵子的妊娠率和活产率在年轻供者和高龄受者间并无差别，提示高龄女性卵子质量下降是影响其生育力的重要因素。

2、高龄患者自身的健康状况

高龄患者许多为继发性不孕，既往可伴有流产史、宫腔或盆腔手术史、妇科炎症史等。部分患者还合并肥胖、 、高血脂、高血压等代谢异常。妇科内分泌与代谢关系密切，代谢异常对常规助孕治疗、激素应用方面造成诸多限制。因此，对高龄不孕患者，最基本的病史采集须详细谨慎，切忌遗漏疏忽。特别是孕产史，包括流产史、手术史等，以便对子宫内膜、炎症、妇科疾病等情况进行初步估计。对有剖宫产史者，对上次手术前后的经过、距今时间跨度、子宫切口愈合情况等须仔细询问，以评估可否再次妊娠、孕产期注意事项、再次分娩方式等;并在B超检查时格外注意子宫下段及宫颈。初步诊断应该全面考虑，这对后期治疗将有重要指导意义。

3、高龄患者生育力的评估及有效助孕

根据传统不孕症定义，规律性生活未避孕未孕1年可诊断为不孕症。为避免过度诊断及过度治疗，不孕症诊疗规范指出，对满足不孕症定义的患者才推荐进行相关检查与治疗。

对于有可疑症状或高龄患者，可提前进行检查，针对高龄患者建议将上述年限缩短为6 个月。但即使这样也无法适用于全部患者。如前所述，对于超高龄患者来说，其卵巢储备急速递减，每一个月的排卵对于她们来说都可能是最后一次。因此原有的规范在“ 二胎”政策放开后的今天开始有点“ 捉襟见肘”，对于超高龄患者来说，时间最为宝贵，做到尽早评估、准确诊断、及时开展有效治疗已成为诊治要点。

由于高龄患者卵巢储备低下，反应差，因此在对这一类患者进行促排卵或超促排卵时须充分考虑风险收益比。应根据患者情况选择合理治疗方案，如自然周期、微刺激、黄体期促排卵等。用药期间的激素监测及取卵时机的把握也很关键。

此外，还应充分考虑选择性单囊胚移植的优势，一方面囊胚培养过程对非整倍体胚胎有一定筛选排除作用，另一方面还可降低多胎妊娠率进而减小多胎导致的孕产期并发症风险。

4、加强与高龄患者的沟通和充分告知

大量研究提示，高龄者助孕治疗卵巢反应差、妊娠率低、流产率高、活产率低、新生儿出生缺陷率高。欧洲人类生殖和胚胎学协会(ESHRE)对欧洲30余个国家2008至2010年间体外助孕结局进行统计，数据显示，40岁以上患者，排除供卵周期，临床妊娠率仅为15%、活产率仅为10%;而45岁以上者则更低，临床妊娠率为13.4%，活产率为6.7%，流产率则高达75%。

此种情况衍生的又一问题就是“是否给超高龄患者进行助孕治疗，助孕治疗的年龄上限是多少?”。对此，一系列研究聚焦于如何准确预测患者的获卵数、卵子质量、妊娠率乃至活产率，但目前并无有力证据。

基于我院2013-2014年数据，获活产的最高年龄为43 岁。高龄(≥40岁)且低抗苗勒管激素(AMH，<0.48 ng/ml)水平患者中，临床妊娠率为12%，第1、2、3、4个取卵周期活产率分别为10.1%、8.8%、9.7%、0%，累计活产率也只有16.89%。基于此，建议对43 岁以上、AMH < 0.48 ng/ml者应慎重考虑辅助生殖技术(ART)助孕的可行性;40岁以上、>3 个周期未获活产者慎重考虑是否继续助孕。

5、高龄妊娠孕产期并发症风险增加

近期英国一项人群队列研究提示，高龄孕产妇(≥48 岁)常见产科并发症，包括妊娠期高血压疾病、妊娠期 、产后出血、剖宫产、早产风险均较低育龄女性增加，重症监护病房(ICU)入住率也明显升高。其中高龄是妊娠期 、剖宫产、ICU 入住率增加的独立风险因素，与低育龄对照相比，高龄孕产妇上述3种情况发生风险分别增加4.81、2.78、33.53 倍。而其他并发症发生率的增加也主要归因于高龄、不孕、助孕治疗、多胎妊娠间的连锁作用。因此，高龄女性在孕前就需要接受充分评估及相关专业咨询。

二、“后剖宫产”时代的再妊娠管理

根据世界卫生组织2010年公布的调查报告显示，2007-2008 年中国的剖宫产率达46.2%，部分地区超过60%，是世界上剖宫产率最高的国家之一。但随着“二胎”政策的放开，剖宫产术后瘢痕子宫再次妊娠所伴随的再次分娩方式的选择、瘢痕部位妊娠、前置胎盘、胎盘粘连、胎盘植入等并发症发生率的增加也成为产科医生面临的巨大挑战。其中争议较大的就是分娩方式的选择。

早期观点认为“一次剖宫产，次次剖宫产”。但近年来研究表明，瘢痕子宫再次妊娠患者阴道分娩并发症发生率最低(2.4%)，再次剖宫产其次(3.6%)，阴道试产失败转剖宫产最高(14.1%)。阴道分娩者完全子宫破裂率和不全子宫破裂发生率均为0.1%，再次剖宫产者分别为0%和0.5%，而试产失败者则分别是2.3%和2.1%。

因此对于瘢痕子宫再次妊娠分娩方式的选择须在产前评估是否具备试产条件：孕妇对阴道试产的优势与风险知情同意，无阴道分娩禁忌证，仅有1次剖宫产史，子宫下段横切口，距前次剖宫产2年以上，无前次剖宫产的指征，无子宫破裂史，分娩医院有急诊手术条件。曾有阴道分娩经验、<40岁者、体质指数偏低、足月产、宫颈条件较好者试产成功可能性较大。

三、高龄生育子代健康的管理

高龄是不良妊娠结局的独立危险因素，大量数据显示，ART出生子代总体患癌率与普通人群无异，但是高龄夫妇助孕可能增加子代肿瘤发生风险。助孕治疗后子代出生缺陷成为学者关注的话题。随着高龄夫妇助孕需求比例的上升，相伴高龄夫妇子代健康不容忽视，由此带来人口素质的问题更令人担忧。出生缺陷不仅影响儿童的生命健康和生活质量，而且影响整个国家人口素质和人力资源的健康存量。

综上所述，“二孩”政策的放开给妇产科领域带来了新的临床思考，也提出了更高的要求与挑战。二胎生育孕前、孕期，以及产时、产后的临床管理将会成为一个新的课题，有待临床重视及规范。

随着我国“全面二孩”政策的放开，使得因与年龄有关的不孕症而寻求辅助生殖技术(ART)帮助的女性越来越多。随年龄增长，女性生育力逐渐下降，应及时进行生育力评估并采取恰当的助孕措施，以期获得更好的妊娠结局。

高龄女性生育特点

25~35岁是女性的最佳生育年龄，随年龄增长，女性生育力逐渐下降，表现为妊娠率、活产率降低，流产率升高。生育力下降的主要原因是卵巢功能降低和子宫内膜容受性下降。卵巢功能降低表现为卵泡数目减少及卵子质量下降，胚胎20周时生殖细胞数目达峰值，青春期剩约30万~50万个，至绝经期时仅余约1000个;卵子质量下降表现在染色体非整倍体率增加、线粒体功能减退、端粒酶变短和活性下降等。胚胎非整倍体率增加是早期胚胎丢失的主要原因。另外子宫内膜血流和雌孕激素受体减少，基质细胞中DNA含量降低，胶原含量增加，子宫内膜容受性下降。妇科疾病、慢性内科疾病、妊娠期并发症等也与年龄密切相关，对胚胎着床和发育产生不良影响，导致妊娠率降低、流产率升高。

女性生育力评估

女性生育力是指女性能够产生卵母细胞、受精并孕育胎儿的能力，受年龄、病理、环境、社会等因素的影响，女性生育力的评估主要涉及对卵巢储备功能、子宫内膜容受性、全身因素等的评价。

1、卵巢储备功能的评估

年龄结合卵巢储备检查是综合评估卵巢储备功能较好的方法。有关检查方法如下。

1.1血清学检查

①基础卵泡刺激素(FSH)测定：随卵巢功能下降，雌激素和抑制素分泌减少，对下丘脑- 垂体- 卵巢轴(HPOA)的负反馈作用减弱，导致FSH 升高，基础FSH≥10~15 U/L 提示卵巢功能减退。FSH在卵巢储备功能降低的早期仍在正常范围，且单用基础FSH对妊娠结局的预测敏感性较低，故建议结合其他指标综合评估卵巢功能。

②基础雌二醇(E2)水平测定：E2 水平易受月经周期、卵巢囊肿等的影响，不建议单用E2 进行预测，基础FSH和E2结合是较为常用的评价卵巢储备功能的指标。卵巢储备功能降低的早期，升高的FSH刺激卵巢产生更多E2，负反馈抑制FSH分泌，表现为基础FSH正常、E2升高，卵巢功能明显减退阶段表现为基础FSH 升高、E2 下降。

③ FSH/促黄体生成素(LH)比值：卵巢功能减退时，LH的升高相对滞后于FSH，基础FSH/LH比值更能反映卵巢功能降低早期的变化，且能避免由于E2的负反馈导致FSH正常造成的错误判断。有研究发现，高龄女性FSH/LH≥3者获卵数、可移植的优胚数、临床妊娠率明显低于FSH/LH<3的女性。FSH/LH>3提示卵巢储备功能下降。

④血清抗苗勒氏管激素(AMH)水平：AMH由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌，胎儿期即开始分泌，峰值出现在18岁(4.56 ng/ml)，此后与年龄呈明显负相关，50岁时约降至0。AMH是反映育龄期女性卵巢储备能力的敏感指标，与年龄、窦卵泡计数(AFC)、FSH有很好的相关性。AMH 是绝经的预测指标，1.36 ng/ml与0.05ng/ml 分别是进入绝经过渡期和绝经的界值。AMH的测定可能有助于预测IVF助孕结局，但目前尚存争议。

⑤血清抑制素B(INH-B)水平：INH-B 由窦卵泡的颗粒细胞分泌，主要生理作用是抑制FSH的分泌，血清INH-B的水平与FSH水平呈负相关。随卵巢功能减退，INH-B分泌减少，对FSH释放的抑制减弱，导致FSH 升高。INH-B是直接反映卵巢功能下降的指标，一般认为<40~56 ng/L提示卵巢储备功能减退。有研究结果显示，控制性超促排卵(COH)中血清INH-B水平与AFC和获卵数呈显著正相关，但与妊娠结局无直接相关。

1.2超声检查

包括经阴道超声测定AFC、卵巢体积、平均卵巢直径(MOD)、卵巢基质收缩期血流等。有研究认为AFC是预测卵巢反应性的最佳单一指标，优于基础FSH和AMH。现一般认为AFC<5 为卵巢储备降低的界值。MOD可代替卵巢体积测量，有研究以MOD≤20 mm作为卵巢低反应的界值。此外，女方病史如月经的改变、初潮年龄、生育情况、卵巢疾病和手术史、自身免疫性疾病等，以及既往助孕过程中的卵巢反应性、获卵数等也能为评估卵巢功能提供线索。

2.子宫内膜容受性的评估

子宫内膜容受性是胚胎着床的重要因素。经阴道超声是最常用的检查方法，宫腔镜检查为诊断的金标准。经阴道超声可用以检查子宫内膜形态、厚度、容积、子宫动脉及内膜与内膜下动脉血流参数、子宫收缩频率、子宫肌瘤和子宫内膜息肉等疾病的存在。人绒毛膜促性腺激素(HCG)日内膜形态与种植率有关，Ⅲ型内膜不利于胚胎种植;有学者认为HCG日子宫内膜厚度是新鲜周期预测妊娠结局的独立指标，但有研究表明，在复苏周期，移植日妊娠组的子宫内膜容积、子宫内膜下血流和搏动指数较未妊娠组显著增加，而两者的子宫内膜厚度无差别;何玉洁等的研究发现，移植日子宫收缩频率和波形也会影响内膜容受性，临床妊娠组的子宫收缩以正向为多，非妊娠组则多为不规则运动和负向运动，临床妊娠组子宫收缩频率≤4次/分钟多于非妊娠组，两组的内膜厚度无显著差异。电子显像技术(EHG)已用于定量子宫收缩，以期改善体外受精(IVF)结局。另外，妇科检查、腹腔镜、诊刮等操作对子宫生育潜能的评估也有一定的提示作用。

文献报道，产后出血的发病率约为5%～10%，是产妇死亡的首要原因，及时诊断和积极处理产后出血能够有效降低产妇死亡率。产后出血的原因主要有子宫收缩乏力、胎盘因素、软产道裂伤及凝血功能障碍，其中子宫收缩乏力是引起产后出血最常见的原因。产后出血对产妇造成的危害极大，可能导致失血性休克、凝血功能障碍等严重并发症，快速和大量失血甚至威胁产妇生命安全，保守治疗无效情况下切除子宫易导致女性生理和心理的双重打击。此外，失血性休克持续时间较长者，可导致垂体前叶组织缺血缺氧坏死，继发垂体前叶机能减退，发生席汉氏综合征。

典型病例

病史简介

孕妇，25岁，孕2产1，孕39+周，胎方位右枕前位(ROA)待产。孕期经葡萄糖耐量试验诊断为妊娠期 ，予饮食及运动控制血糖平稳。2年前行剖宫产术，本次住院因“瘢痕子宫”行择期剖宫产术。术中胎儿娩出后，子宫壁注射缩宫素10单位，促进子宫收缩预防产后出血，因子宫收缩乏力，继续予卡贝缩宫素针1支缓慢静脉推注，卡前列素氨丁三醇针1支子宫壁注射，并且静脉滴注缩宫素20单位，子宫收缩仍无好转。术中遂与家属谈话，告知病情，充分知情同意后决行子宫背带式缝合术(B-Lynch缝合术)，后出血明显减少，术中出血共计约900 ml。术后麻醉复苏室观察，产妇子宫收缩仍不佳，有持续阴道流血，予按摩子宫，同时先后予卡前列甲酯栓2枚塞肛，卡前列素氨丁三醇针1支再次肌注，以及宫颈注射垂体后叶素1支等处理后，子宫收缩好转，阴道流血较前减少，但仍有持续性阴道流血，入麻醉复苏室后出血量以接血敷料称重法估计约800 ml。因产妇失血较多，在处理过程中已积极给予静脉输注血浆400 ml、浓缩红细胞4U及补液(胶体液和晶体液)支持抗休克治疗。因产妇及家属有强烈保留子宫意愿，且经过处理后产妇生命体征尚平稳，凝血功能尚可，遂选择经皮子宫动脉栓塞术止血，术中造影示双侧子宫动脉迂曲增粗，右侧为著，右侧子宫动脉可见异常染色，予栓塞双侧子宫动脉分支，术后产妇阴道流血明显减少。

思考问题

产后出血的处理?

产后出血的病因诊断

产后出血的病因主要有四个方面，包括子宫收缩乏力、软产道裂伤、胎盘因素及凝血功能障碍，其中子宫收缩乏力是产后出血最常见的原因。子宫收缩乏力 引起子宫收缩乏力的因素，包括① 产妇的全身状况，如肥胖、高龄、精神过度紧张、过度疲劳或合并其他基础慢性疾病等;②子宫因素，包括子宫肌纤维的过度拉伸、损伤或先天畸形等;③ 产科情况，包括产程延长或急产等也可能引起宫缩乏力，以及子痫前期、胎盘早剥等;④药物因素，产程中过度使用子宫收缩抑制剂、麻 醉剂或镇静剂等。软产道裂伤 阴道检查有助于判断软产道是否有裂伤和血肿，产道血肿一般在产后几小时内出现，表现为盆腔或直肠疼痛、坠胀感等。胎盘因素仔细检查娩出的胎盘胎膜是否完整，是否存在副胎盘，判断是否有胎盘胎膜残留，必要时，可以通过B超辅助或刮宫确认，但也要注意是否存在胎盘植入。凝血功能障碍 妊娠期高血压疾病、羊水栓塞、胎盘早剥等情况可导致产妇凝血功能障碍，此外须详细询问病史，排除产妇原有血液系统疾病。血细胞计数、凝血谱、血纤维蛋白原等实验室检查有助于判断产后出血的原因及失血量。一般血蛋白每下降10 g/L，出血量为400～500 ml，但早期由于血液浓缩，血红蛋白的下降并不能准确反映失血量。另外估计出血量的方法还有接血敷料称重或面积估算法、接血容器容积测量，以及计算休克指数(表)等，而通过监测产妇的生命体征、尿量和精神状态也可作为粗略估计失血量的方法之一。发生产后出血时准确估算失血量对后续治疗方案的选择有重要指导意义。

产后出血的预防

积极干预措施能有效减少产后出血的发生风险，减轻产后出血的危害，尤其是对伴随基础疾病的高危孕妇，产前应积极治疗。指南推荐分娩后预防性使用宫缩剂，无论平产还是剖宫产，缩宫素都是一线预防药物，分娩后尽快给予缩宫素或麦角新碱、甲基前列腺素F2α等药物促进宫缩，能够有效预防产后出血。对于平产产妇，积极处理第三产程至关重要，以往认为除预防性使用宫缩剂之外，尽早夹闭和剪断脐带及控制性脐带牵拉娩出胎盘能够减少出血，但最新的循证医学证据表明，控制性脐带牵拉娩出胎盘和持续子宫按摩并不能起到预防效果，故最新国内外指南已经不再推荐，仅在经验丰富的助产士和产科医生之中选择性使用，对于剖宫产分娩产妇，仍建议控制性脐带牵拉娩出胎盘。

产后出血的治疗

一般治疗 对于产后出血的产妇，首先应当严密监测生命体征和尿量，建立双静脉通道，动态检测实验室指标，估算出血量并根据出血量进行补液扩容，静脉 使用抗生素预防感染，必要时输注成分血。病因治疗 应找到产后出血的原因，针对病因治疗，通过阴道检查判断是否有软产道裂伤或血肿。如有产道损伤，应予以缝合;如发现血肿，应及时予以切开引流并缝合;如有胎盘残留，应予以人工剥离或刮宫，胎盘植入者可行保守手术治疗或切除子宫;如有凝血功能障碍，则应补充相应的凝血因子。子宫收缩乏力治疗对于最为常见的子宫收缩乏力引起的产后出血，宫缩剂在治疗中处于核心地位，应配合子宫按摩同时进行。缩宫素的不良反应较少，但大剂量的缩宫素可引起高血压、心律失常或水中毒，当缩宫素受体饱和之后，加用缩宫素起效甚微，故我国指南建议24小时缩宫素的总量不应超过60单位。与缩宫素效果类似的药物还有卡贝缩宫素、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇、卡前列甲酯栓和麦角新碱等，也可作为宫缩乏力性产后出血的治疗选择。当宫缩剂治疗效果不佳时，可考虑使用氨甲环酸抗纤维蛋白溶解止血。如果药物处理效果不理想，可考虑手术处理，包括球囊或纱条填塞宫腔、双侧子宫动脉结扎术和子宫压迫缝合术，包括多方块止血缝合术、B-lynch 缝合术等多种经典术式。在患者持续出血，且出血量不大，生命体征尚平稳的情况下，也可以选择子宫动脉栓塞术。对各种保守治疗方法均无效者，则可根据产妇自身情况选择子宫次全切除术或子宫全切术。

病例分析

引起的产后出血，先后使用缩宫素、卡贝缩宫素、卡前列素氨丁三醇等药物促进子宫收缩，并行B-lynch缝合术。术后观察产妇仍有持续阴道流血，再予按摩子宫，同时依次给予卡前列甲酯栓、卡前列素氨丁三醇，宫颈注射垂体后叶素等药物治疗后效果仍不佳，产后出血共计约1700 ml，因及时扩容补液、输注成分血，故抢救过程中产妇生命体征尚平稳，凝血功能异常得到纠正，最终行子宫动脉栓塞术后活动性出血停止。术后产妇无再发异常出血，无其他并发症，恢复良好后予以出院，门诊随访至今无异常发现。