导语：如何有效控制银屑病的炎症反应，一直是医学界的难题。一项研究揭示，ANKRD22基因的缺失可能在银屑病的发病机制中起到关键作用。这一发现不仅为理解银屑病的病理提供了新视角，也为未来治疗策略的开发提供思路。

        随着现代社会节奏的加快，皮肤疾病的发病率逐年攀升，其中银屑病以其慢性、复发性的特点，给患者带来了极大的身心负担。

        银屑病的发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境等多个因素，其中炎症反应的持续和失调是其核心病理过程。

        那么，如何才能有效控制银屑病的炎症反应呢?

        Molecular Therapy杂志发表了一篇题为“ANKRD22 Promotes Resolution of Psoriasiform Skin Inflammation by AntagonizingNIK-mediated IL-23 production”的文章，对这一问题的解答提供了思路。

        研究方法

        本研究是一项基础研究，旨在探索ANKRD22在银屑病样皮肤炎症中的作用及其机制。研究者通过构建ANKRD22基因敲除(KO)小鼠模型，将其与野生型(WT)小鼠进行对比，通过局部涂抹IMQ乳膏诱导银屑病样皮肤炎症。研究中，KO小鼠和WT小鼠均被分为两组，每组5只，连续5天背部皮肤涂抹IMQ乳膏。

        研究的主要终点是皮肤炎症的严重程度，次要终点包括皮肤病理改变、免疫细胞浸润以及相关炎症因子的表达水平。

        研究结果

        ANKRD22缺失加剧银屑病样皮肤炎症

        在研究中，KO小鼠相较于WT小鼠，在IMQ诱导的银屑病样皮肤炎症模型中表现出更高的敏感性。也就是表示，KO小鼠的皮肤病变更为严重，表现为更明显的鳞屑、表皮增生，以及更高的银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分。此外，KO小鼠皮肤中的中性粒细胞浸润百分比和数量显著增加，且伴随着脾肿大和体重下降(图1)。

注：与WT小鼠相比，ANKRD22-KO小鼠对IMQ诱导的银屑病样疾病更加敏感，表现为更严重的鳞屑皮肤、表皮增生，以及更高的银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分(D-F)。这种表型与皮肤中中性粒细胞的百分比和数量增加有关(图1G)。此外，ANKRD22-KO小鼠还表现出明显的脾肿大(H)和体重下降(I)

图1 KO小鼠的皮肤病变更为严重，且伴随着脾肿大和体重下降

        在分子水平上，与WT小鼠相比，KO小鼠皮肤中的多种炎症因子如IL-1β、IL-6、IL-23A、IL-17A、IL-17F和TNF-α的表达水平均显著升高，而抗炎因子IL-10的表达降低。这些结果表明，ANKRD22的缺失加剧了银屑病样皮肤炎症。

        ANKRD22对γδ T17细胞分化的细胞外调控

        进一步的研究发现，ANKRD22的缺失导致皮肤中γδ T17细胞(一种特殊类型的T细胞，其以表达γδ T细胞受体和产生白细胞介素-17为特征)的百分比显著升高，但这种影响是细胞外的(图2)。

图2 WT和KO小鼠连续5天局部使用含有IMQ的乳膏后，其皮肤中IL-1β、IL-6、IL-23A、IL-17A/F、TNF-α、IL-4和IL-10的mRNA表达或蛋白水平(n=5)

        通过将WT和KO小鼠的γδ T细胞过继转移到Tcrd-/-小鼠中，研究发现，无论是WT还是KO来源的γδ T细胞，都能在IMQ处理下加剧受体小鼠的银屑病样病变。此外，KO小鼠的γδ T细胞在体外γδ T17分化条件下，与WT相比，并未显示出IL-17A和IL-17F产生的差异。

        这些结果表明，尽管ANKRD22的缺失加剧了银屑病样炎症，但γδ T细胞并非ANKRD22发挥作用的直接靶细胞。

        ANKRD22在树突状细胞中的作用至关重要

        研究还发现，树突状细胞(DCs)是ANKRD22发挥作用的主要细胞类型。通过使用CD11c-DTR/GFP转基因小鼠模型特异性消耗CD11c+细胞，并过继转移来自WT或KO小鼠的骨髓来源树突状细胞(BMDC，图3)。

注：热图显示了WT和KO BMDCs之间差异表达基因(DEG)的变化(A)。基于免疫系统中DEG基因的前10个显著的KEGG通路(B)。

图3 对WT和KO小鼠的原始骨髓来源BMDC在响应IMQ时的ANKRD22调控基因进行转录组分析

        研究发现，与WT-BMDCs相比，ANKRD22-KO BMDC预处理的小鼠对IMQ诱导的银屑病样炎症更为敏感。此外，与KO小鼠共培养的 naïve γδ T细胞的γδ T17细胞分化显著增强。这些结果表明，ANKRD22在DCs中的缺失是导致γδ T17细胞介导的银屑病样病变的主要原因。

        ANKRD22缺失通过促进DCs产生IL-23加剧炎症

        在机制层面，研究揭示了ANKRD22缺失导致DCs中IL-23A的过度产生。通过RNA测序分析发现，与WT小鼠相比，ANKRD22-KO小鼠的BMDCs在IMQ刺激下显示出多个炎症相关基因的表达变化，其中Il23a的表达显著升高。

        通过使用IL-23 p19中和抗体，研究证实了IL-23在ANKRD22缺失引起的银屑病样炎症中的关键作用。这些发现强调了IL-23在ANKRD22缺失介导的银屑病样炎症中的核心作用。

        ANKRD22缺失导致非典型NF-κB信号通路过度激活

        研究进一步探讨了ANKRD22缺失如何导致IL-23A的过度产生。结果表明，ANKRD22的缺失导致非典型NF-κB信号通路的过度激活，这与TNFRII-NIK介导的信号传导有关。

        在ANKRD22-KO小鼠的BMDCs中，IMQ刺激下p52和RelB的产生增加，而p50的产生没有影响。此外，通过使用NF-κB2抑制剂SN52，研究证实了非典型NF-κB信号通路在ANKRD22缺失引起的IL-23A过度产生中的关键作用。

        ANKRD22缺失引起的NIK积累加剧银屑病样皮肤炎症

        最后，研究揭示了ANKRD22缺失如何导致非典型NF-κB信号通路的过度激活。研究发现，与WT小鼠相比，ANKRD22-KO小鼠的BMDCs中NIK的积累显著增加。ANKRD22与NIK形成复合物，并在IMQ刺激下协助NIK的泛素化和降解。

        通过使用NIK抑制剂，研究证实了NIK在ANKRD22缺失引起的银屑病样皮肤炎症中的关键作用。这些结果表明，ANKRD22的缺失导致NIK积累，进而导致非典型NF-κB信号通路的过度激活和IL-23的过度产生，从而加剧了IMQ诱导的银屑病样皮肤炎症。

        ANKRD22表达与银屑病严重程度负相关

        在临床相关性方面，研究还发现在银屑病患者的病变皮肤中，ANKRD22的表达显著降低，而IL23A的表达则显著升高。ANKRD22的表达水平与IL23A的表达和银屑病的严重程度呈负相关。

        此外，通过皮下注射携带ANKRD22过表达载体的AAV，可以有效加速银屑病样皮肤炎症的解决。这些结果表明，ANKRD22可能作为一种治疗银屑病的潜在治疗蛋白药物。

        总结讨论

        研究揭示了ANKRD22作为一种内源性负调节因子，在调控银屑病炎症解决中的作用。研究不仅阐明了ANKRD22通过靶向NIK，抑制非典型NF-κB信号通路，从而控制IL-23的产生，还通过临床样本验证了其与疾病严重程度的相关性。

        这些发现为银屑病的治疗提供了新的靶点，也为未来开发以ANKRD22为基础的治疗策略提供了科学依据。此外，研究中使用的AAV介导的基因治疗策略，为银屑病等慢性炎症性疾病的治疗提供了新的思路。

        参考文献

        XIA X, ZHU L, XU M, et al. ANKRD22 promotes resolution of psoriasiform skin inflammation by antagonizing NIK-mediated IL-23 production[J]. Mol Ther,2024, 32(5):1561-1577. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.03.007.