神经胶质瘤多为浸润性生长，难以做到全部切除。目前，神经胶质瘤的治疗多主张综合治疗，但预后仍欠佳。肿瘤电场治疗(TTFields)是一种利用低强度(1~3V/cm)、中频率(100~300kHz)的交变电场在局部区域内抗肿瘤的新型治疗方法。2004年KIRSON等首次提出TTFields可用于肿瘤治疗，2007年TTFields通过欧盟CE认证，2011年4月美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准TTFields用于复发胶质母细胞瘤的治疗，2015年10月被FDA批准用于新诊断胶质母细胞瘤的治疗。

美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)推荐TTFields用于神经胶质瘤的治疗。我国《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》也推荐肿瘤电场治疗用于新发胶质母细胞瘤(1级证据)和复发高级别脑胶质瘤(2级证据)的治疗。TTFields是十年来唯一获批并且纳入NCCN指南的创新疗法。

2020年5月14日国家药品监督管理局批准了Novocure公司生产的TTFields产品，该产品适用于22岁及以上经组织病理学或影像学诊断的复发性幕上胶质母细胞瘤及新诊断的幕上胶质母细胞瘤。目前研究显示TTFields安全且有效。本文就TTFields在神经胶质瘤治疗中的抗肿瘤机制、临床治疗中的优势及副作用、适用人群等方面进行了系统概述。

1.TTFields的概念及电生理学原理

TTFields是一种非侵入性抗肿瘤的方法。它通过低强度、中频率的交变电场来干扰肿瘤细胞的活动，从而达到在局部区域内抗肿瘤的目的，这一作用并不对静止期的细胞产生影响。在非均匀交变电场中，离子会向场强更高的地方移动，极性分子会出现介电泳现象。分裂细胞内部电场是非均匀的，它诱导将所有离子和极性分子都推向卵裂沟处，TTFields可使细胞内物质向中间聚集，最终导致细胞崩溃死亡。

2.TTFields的抗肿瘤作用机制

2.1抑制有丝分裂

TTFields只影响增殖细胞的有丝分裂过程，而非增殖细胞不受其影响。TTFields通过对细胞内极性大分子的作用，使有丝分裂中期的微管蛋白定位出现异常，导致纺锤体微管的组装和分解过程障碍，从而干扰染色体的排列和分离过程，最终导致细胞染色体分离异常形成微核和细胞死亡。另外，TTFields还可以使处于分裂期的细胞质中的细胞器发生极化，使其在很短时间内在卵裂沟内堆积起来，干扰细胞质的分裂，导致质膜收缩、不稳定和质膜泡的形成，最终导致有丝分裂产生异常的子细胞和细胞凋亡。

2.2诱导细胞凋亡和增强免疫反应

TTFields的抗有丝分裂作用导致异常的非整倍体细胞形成，这些细胞在随后的阶段中会凋亡。研究表明TTFields通过阻断同源重组修复，从而减弱了DNA损伤修复。TTFields已被证明可以下调BRCA和FA通路基因，这些基因与复制应激增加和双链断裂形成增加相关。

TTFields被认为可以阻止PI3K/Akt/mTORC1信号通路对自噬的抑制作用，通过TTFields治疗导致自噬激活增加。但是，TTFields作用下的自噬是作为细胞存活信号还是作为细胞死亡信号，还需要进一步研究来确定。另外，TTFields激活的细胞死亡类型可能是有条件的，这项条件可以帮助确定最有可能从自噬抑制作用中受益的患者群体。

TTFields产生的微核会释放出细胞质中的双链DNA，从而导致先天免疫的激活、促炎因子和趋化因子的释放以及Ⅰ型干扰素反应途径的激活等，进而诱发免疫原性细胞死亡。研究表明TTFields通过树突状细胞招募和成熟促进免疫原性细胞死亡，最终导致肿瘤部位CD4+和CD8+T细胞积累增加。因此，TTFields联合抗PD-治疗可以增强树突状细胞浸润和巨噬细胞PD-1的表达，进而增强抗肿瘤免疫。

2.3抑制肿瘤细胞转移

肿瘤细胞比普通细胞具有更高的膜流动性，运动和变形能力增强，导致肿瘤细胞黏附、转移等生物学行为的发生。外加交变电场可以影响细胞膜的跨膜电位。研究显示TTFields通过NF-κB、MAPK和PI3K/Akt信号通路抑制肿瘤细胞转移。同时，TTFields可以异常调节上皮-间充质转化相关基因来抑制细胞迁移和侵袭，TTFields通过下调VEGF、HIF1-α、MMP2和MMP9来抑制血管生成。因此，TTFields可以通过诱导更粘附的细胞表型来抑制细胞转移和侵袭，通过细胞骨架结构和与上皮-间充质转化相关的蛋白的失调来降低肿瘤细胞转移和复发的可能性。

2.4影响细胞膜的通透性及血脑屏障的完整性

TTFields可以诱导癌细胞出现膜孔，而不能诱导正常人成纤维细胞出现膜孔，这说明TTFields可以增加肿瘤细胞的膜通透性，而对正常细胞无影响。生物荧光成像显示TTFields处理后的胶质瘤细胞可以增加对荧光素的吸收作用，扫描电镜显示出膜孔的数量和大小都有增加。另外，TTFields通过短暂的干扰紧密连接蛋白的定位，从而干扰血脑屏障的完整性。这可能解释了EF-14试验中TTFields联合化疗药物使患者生存期显著改善。因此，TTFields与化疗药物联合应用可以发挥协同作用。

3.TTFields在神经胶质瘤临床治疗中的优势之处

3.1与单独应用化疗药物相比

TTFields具有影响细胞膜通透性及血脑屏障完整性的作用，可以促进化疗药物到达肿瘤细胞进而发挥作用。2017年在美国医学会杂志上发表的一项随机临床试验表明，与单独应用标准的替莫唑胺(temozolomide，TMZ)维持疗法相比，将TTFields添加到标准的TMZ维持疗法中，可提高新诊断的胶质母细胞瘤患者的无进展生存期(progressionfreesurvival，PFS)和总生存期(overallsurvival，OS)。

另外，在EF-14Ⅲ期临床试验的亚组分析中，将TTFields+TMZ联合治疗组与TMZ单独治疗组患者相比，比较两组的PFS和OS与其之间的相关性，结果表明当患者治疗时间超过50%时，PFS和OS均有显著改善。在TTFields+TMZ联合治疗的患者健康及生活质量的研究中，表明除了皮肤瘙痒这项由传感器阵列导致的预期不良后果外，治疗组与对照组在健康相关的生活质量方面无明显差异，即TTFields+TMZ联合治疗对患者的健康和生活质量几乎没有影响。综合以上可知，TTFields+TMZ联合治疗的患者的预后较单独应用化疗药物有显著改善，同时没有影响患者的生存质量。

3.2与单独应用放射治疗相比

研究显示TTFields具有放射增敏作用，可以增加放疗对肿瘤细胞的杀伤作用。TTFields与放射治疗联合应用虽然会增加皮肤的不良反应，但不会增加放射治疗的毒性反应。研究报告表明同时进行保留头皮放化疗的TTFields是一种可行且耐受性良好的治疗方案，毒性有限。另外，2020年，Novocure公司开启了EF-32Ⅳ期全球临床试验，该实验组将在肿瘤切除手术之后，术后放疗之时就开始使用TTFields疗法，旨在评估与标准治疗方案在TMZ维持治疗之时使用TTFields疗法相比，较早阶段使用TTFields疗法能否改善患者临床结局。该研究主要终点是患者OS，预计完成时间在2024年8月。

3.3与免疫靶向治疗相比

TTFields可以通过抑制纺锤体纤维的形成来破坏细胞有丝分裂。纺锤体组装检查点(spindleassemblycheckpoint，SAC)抑制剂IN-3与TTFields联合使用可以对SAC关键调节物单极纺锤体蛋白激酶1(MPS1)激酶进行抑制，从而导致异常的染色体分离，多核和最终的细胞死亡，可协同增加细胞凋亡以及细胞周期阻滞的速率。索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤细胞存活、促进凋亡、影响细胞周期调节、抑制肿瘤细胞侵袭和抑制血管生成。

有实验研究表明将索拉非尼与TTFields联合应用治疗，索拉非尼可以作为TTFields治疗的致敏剂，显著提高TTFields的治疗效率。但是，两者联合治疗是否对正常组织有保护作用还需要继续探索。未来，TTFields将成为优化神经胶质瘤治疗策略的关键。

4.TTFields副作用与处理措施

目前研究发现TTFields治疗最常见的副作用为电极贴片处皮肤的损伤，主要表现为局部的皮疹、水泡、溃疡等。皮肤的损伤大多数可以通过涂抹皮质类固醇软膏或移动电极贴片进行处理，一般不会导致严重的不可逆性损伤。治疗过程中如果出现皮肤损伤加重的情况可以请皮肤科医生协助处理。

为了预防和减少TTFields治疗过程中的不良反应，医护人员在给患者贴电极贴片时要做好充分的头部皮肤准备，操作动作要轻柔，定期更换电极贴片时在治疗范围内可以稍移动一些距离从而给皮肤一个自我修复的时期。另外，Novocure公司也开发了装有高密度传感器阵列的新型设备，新的设备有望减少皮肤发热，从而能够提高TTFields的治疗强度以改善患者预后，同时保证安全性。

值得一提的是，目前TTFields的费用高达每月2.1万美元，这对许多肿瘤患者来说都是难以负担的，如果未来能够探索多种支付方式，降低治疗费用，那这项治疗方法将会惠及更多的患者。

5.TTFields适用人群

5.1新诊断的神经胶质瘤

一项随机Ⅲ期临床试验(EF-14)招募了单独应用TMZ的患者和接受TT-Fields+TMZ联合应用的患者。该研究的主要终点是PFS，次要终点是OS，还有进一步的探索性终点，包括6个月的PFS、生活质量和认知功能。结果显示TTFields+TMZ显著增加新诊断的GBM患者的PFS和OS。这项试验进行两年之后，接受TT-Fields+TMZ治疗的患者中有43%仍然存活，而单独应用TMZ治疗的患者只有29%存活。

TTFields+TMZ并没有影响生活质量或增加严重不良事件的发生率。而后，根据EF-14试验的结果，FDA批准TTFields+TMZ用于最大切除和完成标准放疗和化疗后新诊断的GBM的治疗。

5.2复发性神经胶质瘤

目前神经胶质瘤的治疗难点在于易复发，如何治疗复发性神经胶质瘤仍是临床医生面对的重大挑战且目前尚无标准治疗方案。若复发的病变处于非功能区，可以考虑再次进行手术治疗。

据报道，TTFields应用于复发性神经胶质瘤已取得了一定程度上的成效及认可。10例复发性胶质母细胞瘤患者在未给予辅助化疗的前提下首次接受TTFields，与对照组相比，患者的6个月PFS率有所提高。EF-11研究表明应用TMZ化疗方案与TTFields治疗复发性神经胶质瘤在疗效方面无明显差异，但两者所产生的治疗相关不良反应不同，TTFields导致的不良反应更小，更具治疗优势。

5.3儿童神经胶质瘤

儿童群体的特殊性使得儿童神经胶质瘤需要危害较小的抗癌疗法。一项正在进行的临床前研究表明，TTFields可能对儿童胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤有效。但是，目前仅有有限的病例报告表明，TTFields应用于儿童神经胶质瘤可能是安全的。

目前，一项多中心试验(NCT03033992)正在进行中，该研究的现已有结果表明TTFields在儿童幕上高级别复发性胶质瘤和室管膜瘤患者中以最小毒性为标准来判定是具有可行性的。因此，使用TTFields治疗儿童神经胶质瘤的研究是一个应该优先考虑的研究方向。

6.总结与展望

TTFields是一项非侵入性治疗手段，它通过低强度、中频率的交变电场来影响细胞的有丝分裂、细胞凋亡、机体免疫机制、细胞转移、细胞膜通透性以及血脑屏障等。相比于传统的手术治疗、放化疗，TTFields只作用于局部肿瘤部位，可以减少对全身正常组织的影响。研究表明TTFields与放化疗以及免疫靶向治疗联合应用较传统标准治疗而言，可以提高了患者的PFS和OS。但患者皮肤损伤、外貌引起的心理负担、治疗依从性以及设备费用等成为TTFields得以广泛应用的额外障碍。

鉴于TTFields的作用机制，应该积极开展抑制FA通路基因与TTFields联合应用的研究，因为该通路与TMZ治疗的耐药性有关，将为TMZ治疗耐药的患者带来新的希望。同时，未来的研究也应致力于检测预测性生物标记物，从而帮助确定哪些患者最有可能从TTFields治疗中受益。

来源：李琳,刘超,邵将,郭岩松,温稀超,曾昭穆,郑克彬.肿瘤电场治疗在神经胶质瘤治疗中的研究进展[J].实用医学杂志,2022,38(22):2763-2767.