心脑血管疾病现已成为全球疾病死亡的最主要的原因之一，动脉粥样硬化则是心脑血管疾病中很重要的一种病变。心脏病、中风等似乎是一类突发性疾病，然而究其原因，这类疾病都与动脉粥样硬化存在着极大的关联性。

动脉粥样硬化是一种血管内皮上的斑块结构，是由脂质和免疫细胞在血管壁中累积而成。如果由于某些外在或内在的因素导致这些板块不稳定，它们就会破裂开来，阻塞血液输送，从而剥夺心脏和大脑等组织的供氧，最终引发心脏病或中风等心脑血管疾病。

饮食习惯对动脉粥样硬化形成有着重要影响。近日，美国华盛顿大学医学院的研究人员在Nature子刊Nature Metabolism杂志发表题为：High-protein diets increase cardiovascular risk by activating macrophage mTOR to suppress mitophagy的研究论文。

此项研究表明高蛋白饮食会增加血液和动脉粥样硬化斑块中的氨基酸，而斑块中的巨噬细胞会激活mTOR信号，抑制线粒体吞噬并增加细胞凋亡，从而加剧小鼠模型中动脉粥样硬化斑块的形成。

的一个主要可改变的危险因素是高胆固醇血症，它可促使脂质和巨噬细胞在动脉斑块中积聚。传统的“西方式饮食”，即高饱和脂肪和高胆固醇的饮食，可以诱导动脉粥样硬化形成。因此，近年来高蛋白饮食也越来越受欢迎，在减肥健身甚至养生领域饱受推崇，然而，已有多项研究表明蛋白质摄入量可能与CVD风险正相关!

高蛋白质饮食激活mTORC1信号通路，抑制线粒体自噬

研究人员通过易患动脉粥样硬化的转基因高胆固醇血症小鼠，揭示了高蛋白质饮食能提高血液中氨基酸水平，并激活哺乳动物巨噬细胞靶点——雷帕霉素复合物1(mTORC1)，从而抑制线粒体自噬(受损线粒体的自噬分解和清除)，这也是清除高胆固醇血症引起的功能失调的线粒体所必需的过程。mTORC1介导的线粒体自噬抑制作用加剧了线粒体功能障碍和巨噬细胞凋亡，从而加速动脉粥样硬化的形成。

亮氨酸可能是罪魁祸首

研究者证实，标准的西方式饮食(42%的卡路里来自脂肪，15%来自蛋白质)相比于高蛋白西方式饮食(42%的卡路里来自脂肪，46%来自蛋白质)，后者尽管在体重增加和葡萄糖耐受方面有益处，然而却增加了巨噬细胞凋亡和动脉粥样硬化破裂，最终导致心血管疾病发作。

此外，研究人员还探讨了哪些特定的氨基酸可能是罪魁祸首，通过动力学、质谱和巨噬细胞研究确定了高蛋白饮食下循环系统中增加的一类氨基酸——亮氨酸。更有趣的是，亮氨酸可以诱导巨噬细胞mTORC1通路在体外和体内的活化。

亮氨酸以Raptor依赖性方式间接诱导巨噬细胞凋亡

为了研究高蛋白饮食如何通过巨噬细胞mTORC1信号通路诱发动脉粥样硬化，研究团队构建了巨噬细胞特异性mTOR调节相关蛋白(Raptor)的基因敲除小鼠。Raptor与mTOR结合，介导mTORC1功能，但它不足以阻断mTORC1的活性。亮氨酸诱导的mTORC1激活和线粒体自噬抑制在Raptor敲除的巨噬细胞中被阻断，表明亮氨酸以Raptor依赖性方式间接诱导巨噬细胞凋亡。

Raptor敲除小鼠的体内数据进一步证实：高蛋白饮食通过诱导mTORC1激活并抑制线粒体自噬，从而促进巨噬细胞凋亡和动脉粥样硬化斑块不稳定性，最终导致心血管疾病。值得注意的是，敲除了关键自噬蛋白ATG5后，线粒体自噬减少，Raptor敲除小鼠体内的动脉粥样硬化增加。

总而言之，这项研究证实了高蛋白饮食会增加血液和动脉粥样硬化斑块中的氨基酸(尤其是亮氨酸)水平，激活斑块中巨噬细胞的mTOR信号通路，抑制线粒体吞噬并增加细胞凋亡，从而加剧动脉粥样硬化斑块的形成，最终导致诱发心血管疾病。

此项研究也为高蛋白饮食与动脉粥样硬化之间的机理联系提供了令人信服的证据和令人兴奋的见解，同时也警示我们：对特定类型食物的盲目追求往往有害于身体健康，均衡饮食方为正解!

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-019-0162-4