由医学基因组学国家重点实验室、上海血液学研究所陈赛娟院士等牵头的联合课题组，在急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的基因组学研究方面获得重大进展，全方位解析了B-ALL的分子发病机制，为精准医学研究提供了新的模式。该研究5月14日发表于《E生物医学》(EBioMedicine)杂志。

B-ALL是一类常见的急性白血病，多见于儿童，也占成人急性白血病的20%。经过多年努力，我国儿童B-ALL治疗后的长期生存率达到70%左右，但仍有20%~30%治疗失败，而成人B-ALL预后更为凶险，长期生存率仅为约20%。

为进一步理解该类疾病的分子发病机制，寻找成人和儿童患者预后差异的分子机制，联合课题组在国际上第一次全面、系统地应用全外显子组、全基因组和全转录组测序方法，结合全基因组拷贝数变异和分子及细胞遗传学方法，对92例成人和111例儿童B-ALL患者进行了基因组的全景式分析。该研究不仅证实了已知的B-ALL主要遗传学异常，而且发现了此前未报告的105个重现性基因序列突变及29个融合基因。

研究者对基因表达谱进行生物信息学挖掘，将所有B-ALL患者分成8组，每一组均对应于特异的致病融合基因或其他遗传学异常，并与免疫表型有较好的相关性。通过细致的功能研究，证明MEF2D和ZNF384相关的融合基因可以阻断早期B淋巴细胞的分化，ZNF384融合基因还可在小鼠模型诱导急性白血病。联合研究组首次揭示DUX4高表达与ERG基因缺失有共存现象。

课题组对上述3种新发现B-ALL组别的临床研究证实：MEF2D、ZNF384融合基因和合并ERG异常的DUX4融合基因，分别对应于差、中、好的临床表型。此外，该研究还发现，成人较之儿童B-ALL不仅预后不佳的融合基因阳性比率更高，预后良好的分子标志明显少，且基因序列突变数显著多，尤以表观遗传修饰基因和B细胞分化相关基因的突变明显。这可能是导致成人和儿童B-ALL临床预后差异的重要机制。这一研究成果全面揭示了B-ALL的发病机制，完善了现有的B-ALL分子诊断分型和预后体系，并提示了针对B-ALL各个组别特异调节通路异常的干预策略。

上述研究也展示了直接的应用转化前景。一是可供开发覆盖全部B-ALL患者的快速分子分型、分层方法;二是优化组合化疗、靶向药物、免疫疗法和造血干组细胞移植等现有治疗手段，提高儿童B-ALL治愈率，改善成人B-ALL疗效;三是利用新发现的靶点进一步筛选难治性B-ALL的有效药物;四是将B-ALL精准分型模式推广到其他白血病和实体瘤，促进我国乃至国际转化医学和精准医学的发展。