乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)标志物阳性的妊娠女性，尤其是乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性及血清高水平HBVDNA者，如何安全阻断HBV母婴传播是一个值得探讨的问题。

妊娠期抗HBV治疗须综合考虑

对新生儿使用高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合乙肝疫苗是阻断母婴传播的重要措施，这一方案已使得HBV感染的母亲，其出生婴儿1岁时慢性HBV感染率由17.6%降为5.0%，在出生时乙肝表面抗原(HBsAg)阴性而1~6个月时出现HBsAg阳性婴儿慢性化率由40.9%降至0%(P<0.05)，但仍有5%~10%的新生儿未能获得保护。这部分新生儿绝大部分源于宫内感染，未来90%将发展为慢性乙肝患者。

妊娠女性HBeAg阳性及血清高水平HBVDNA与母婴传播的高风险相关，可以导致胎儿宫内感染、出生后免疫预防失败。

女性在乙肝抗病毒治疗期间妊娠，需要兼顾对胎儿和母亲的影响，来决定在妊娠期间继续治疗还是立即停止治疗。从胎儿的角度看，主要关注的是药物对早期胚胎发育的风险。从母亲的角度来看，主要是停药或换药对肝病本身预后的不利影响。一般情况下，如果母亲已有显著肝纤维化，治疗应持续，因为撤药可能会导致病毒重新激活，甚至出现肝功能失代偿。

HBIG预防HBV宫内传播仍有争议

一些研究报道了HBsAg阳性的妊娠女性在妊娠期间应用HBIG可阻断宫内HBV传播，然而这些研究的设计方案不一，有的只是入选HBeAg阳性的妊娠女性，有的未指明其HBeAg状态，HBIG的应用时间、剂量和途径各不相同，婴儿HBV感染的诊断标准亦不同。此外，也有研究认为妊娠女性妊娠期间应用HBIG无效。因此，对于HBsAg阳性的妊娠女性在妊娠期间应用HBIG预防宫内HBV传播的疗效和安全性，尚须进一步研究。

据报道，在妊娠期间使用HBIG3针疗法，宫内感染率随妊娠女性传染性大小而不同，妊娠女性肌注HBIG组的宫内感染率降低，HBVDNA阳性可作为妊娠期使用HBIG的指征。另有研究认为，妊娠女性肌注HBIG，新生儿出生时静脉血HBsAg阳性率显著低于对照组。

持反对观点的学者认为：①妊娠期使用HBIG仅200~400U，明显低于阻断肝移植后HBV再感染所使用的剂量;②HBIG与体内HBV结合后，形成抗原-抗体复合物，对妊娠女性有害;③HBIG可能诱发HBV在胎儿体内发生突变，导致临床处理困难。因此，他们从理论上推测，妊娠女性使用HBIG无益。

当前，除了中华医学会儿科学分会感染学组建议携带HBV的妊娠女性在妊娠7个月起，每4周肌注1次HBIG以阻断HBV的母婴传播之外，尚无其他指南或共识建议HBsAg阳性的妊娠女性在妊娠期间常规应用HBIG以阻断围产期HBV传播。

妊娠期应用核苷(酸)类似物的抗病毒治疗

针对感染HBV的妊娠女性，欧洲肝病学会(EASL)指南指出，若未进行抗病毒治疗，在妊娠期可出现妊娠脂肪肝，产后有可能出现肝炎活动。对于妊娠女性，在妊娠晚期应用核苷(酸)类似物降低HBVDNA水平能减少胎儿宫内感染。

目前临床可及的抗HBV药物有干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦，其中妊娠分级B级的替比夫定和替诺福韦以及妊娠分级C级的拉米夫定的临床研究比较深入。

干扰素的抗病毒应答率低(<20%)，且禁用于妊娠女性，即使非育龄妇女在使用干扰素抗HBV时，也应避孕，停药半年以后才考虑妊娠。同样妊娠分级C级的阿德福韦酯和恩替卡韦临床相对数据较少。

拉米夫定是最早公认的能使HBVDNA转阴或降低的药物。最初人们担心拉米夫定对胎儿可能的影响，但在拉米夫定广泛用于人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性的妊娠女性，未见对母婴有不良影响的大背景下，有学者将其用于慢性乙肝高病毒血症的妊娠女性(HBVDNA>1.2×109copies/ml)，结果发现在产前最后1个月使用拉米夫定能降低病毒载量，拉米夫定可能成为一种安全有效的阻断母婴传播的药物。此后，一项随机对照、双盲、多中心的研究显示，高病毒载量的妊娠女性在妊娠晚期接受拉米夫定治疗能够降低婴儿的HBsAg阳性率(18%对39%，P=0.014)。荟萃分析显示低病毒载量的妊娠女性使用拉米夫定能预防母婴传播。但是，拉米夫定在普通成人HBV感染治疗中目前仍有很多不尽人意的不良反应，用于预防母婴垂直传播的确切疗效、安全性等更需大样本的对照研究。

替比夫定是一种对HBVDNA聚合酶具有高度特异性抑制作用的核苷酸类似物，属于妊娠B级药物。一项前瞻性开放研究纳入了229例HBV高载量(HBVDNA>1.0×107copies/ml)、HBeAg阳性的妊娠女性，其中135例从妊娠第20~32周开始给予替比夫定600mg，每日1次抗病毒治疗，对照组94例患者不接受抗病毒治疗，在接受标准乙肝疫苗和HBIG注射的基础上，治疗组患者分娩的新生儿发生围生期传播率低于对照组(0%对8%，P=0.002)。

替诺福韦是另一种妊娠B级的核苷酸逆转录酶抑制剂，具有高效抗HBV和高耐药屏障。虽然尚未广泛研究，但肯定会更有效地减少HBV母婴传播并具有良好的安全性。

乙肝预防的新问题

近年来有报道在卵细胞和精子中发现HBV，引起人们思考HBV有无通过生殖细胞进行传播的可能。已有报道在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的引产胎儿发现HBV感染，也有报道在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的活产婴儿出生时即检出HBV感染标志物阳性。这种遗传传递在HBV传播中的地位以及遗传传递的新生儿将来的转归都是未知的问题。如果遗传传递确实存在，无疑为全面控制HBV感染增加了新的困难。

尽管应用核苷(酸)类似物治疗可将妊娠女性的血清HBVDNA抑制到不能检出的水平，新生儿仍然存在发生慢性HBV感染的风险，此外妊娠女性停药后是否会引起乙肝以及长期用药后病毒耐药等问题需要引起关注。另外，虽然已有研究暂时没有观察到明显的安全性问题，仍应警惕对妊娠女性及婴儿的可能潜在风险，须以严格设计的长期、大样本、多中心的临床研究评价妊娠女性应用核苷(酸)类似物预防母婴传播的安全性。目前尚不推荐HBV感染的妊娠女性单纯为了预防母婴传播而常规应用核苷(酸)类似物。

对于抗病毒治疗中的妊娠女性来说，特别是想要避免胎儿任何未知风险的妊娠女性，或许停药比换药更好。妊娠期HBV的自然史并没有很好地阐述完全停止治疗会有什么后果。有限的数据表明，妊娠晚期很少发生乙肝严重的并发症，只有个别无症状携带者发生肝功能衰竭。针对在妊娠期间停止治疗的危险性或许只是传闻。

■总结

在妊娠期间治疗HBV感染仍然是一个挑战，必须仔细权衡利弊。治疗获益最大的似乎是高病毒血症的妊娠女性，抗HBV治疗可以防止母婴传播、妊娠女性晚期肝纤维化和疾病暴发。乙肝抗病毒治疗可选择药物限于拉米夫定、替诺福韦和替比夫定，其中拉米夫定和替比夫定似乎在妊娠的安全性上有充足的数据，当然我们也看到越来越多证明替诺福韦安全的数据。